癫痫：发病机制与动物模型研究

癫痫：发病机制与动物模型研究

癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特点是反复发作的短暂性脑功能障碍。这种疾病不仅影响患者的生活质量，还可能损害认知功能。本文将从流行病学、发病机制、动物模型等多个方面，为您全面解析这种复杂的神经系统疾病。

流行病学特征

癫痫是神经系统常见的疾病之一，患者常表现为突然、短暂的运动、感觉、意识或精神等异常。反复的病性发作严重影响患者生活和心理，甚至损害认知功能。资料显示癫痫患者的生活质量明显低于正常人群，且低于其他慢性疾病患者，如高血压、糖尿病等。

据流行病学调查，一般人群的年患病率为5‰～7‰，活动性癫痫患病率(5年内有发作)为4.6‰。目前我国有900万以上的癫痫患者，其中500万600万为活动性癫痫患者，同时每年新发患病人数为65万70万。

病理生理学特征

癫痫是以癫痫发作为突出表现的慢性脑病。癫痫中具有特殊病因、特定发病机制、特殊临床表现、需特别治疗的疾病现象称为癫痫综合征。国际抗癫痫联盟定义“癫痫综合征”为一组由典型临床和脑电图特征组成并获得特定病因学(结构、遗传代谢、免疫和感染)支持的特殊表现，这种特殊表现通常具有年龄依赖性和一系列特定并发症。

目前广泛采用的是1985年国际抗癫痫联盟的癫痫综合征分类标准。随着医学技术的进步,尤其是定量脑电图、fMRI的发展以及对癫痫神经网络的深入了解,2022年国际抗癫痫联盟提出新的癫痫综合征分类。新分类仍沿用既往按照年龄分类的基本框架，分为从新生儿期和婴儿期发病、从儿童期发病、从不同年龄发病和原发性遗传性癫痫综合征四大类,再将各大类细化分类以便临床应用。

图2：病理变化随着癫痫发生和癫痫的发展而进展和变化。

发病机制

离子通道

离子通道是体内可兴奋性组织兴奋性调节的结构基础，与癫痫的发生密切相关。研究显示，癫痫是一种离子通道疾病，可能是由于编码离子通道蛋白基因发生突变，导致离子通道功能发生改变，从而造成神经组织兴奋性或抑制性异常改变，进而导致癫痫的发作。离子通道功能是选择性允许相应的离子通过，当前已经发现与癫痫相关的离子通道有钠、钾、钙离子通道。离子通过离子通道后会引起细胞膜电位变化，从而发生神经元兴奋或抑制。

Benedictus MR 等的研究发现离子交换不平衡也会造成离子通道疾病，即阴离子或阳离子诱导发生的癫痫。离子通道中被超极活化的环核苷酸（HCN）门控通道与颞叶癫痫发作相关。孙宏等的研究发现 HCN 通道的下调和蛋白质表达均会引起离子浓度下降，进而使神经元过度兴奋，诱发癫痫发作。总之，癫痫的发作可能是由多个离子通道引起，但其最后通路相同，均是电解质分布和转运异常改变，导致离子通道功能紊乱，进一步使神经元过度兴奋，引起癫痫的发作。

神经递质失衡

研究显示，癫痫患者神经递质（氨基酸、单胺类）较正常人增多。而神经递质是中枢神经系统主要的兴奋性和抑制结构，神经递质失衡与癫痫的发作密切相关。Peljto AL等的研究发现，癫痫的发作可能与谷氨酸早期胞内合成增加、后期胞外释放相关。段淑娟的研究对癫痫患者与体检健康者脑脊液中神经递质进行比较，发现癫痫患者脑脊液中氨基丁酸水平低于健康者，且氨基丁酸水平与癫痫发作频率存在相关性。

目前，抗癫痫治疗是通过提高癫痫患者脑脊液氨基丁酸水平，以改变其相应的离子通道，产生早期抑制性突触后电位，通过其兴奋性或抑制性来控制癫痫的发作。因此，氨基丁酸受体参与了癫痫的发作，且相关配体门控氯离子通道受体也可能与癫痫发作相关，但相关作用机制尚未明确。总之，癫痫的发作与神经失衡密切相关，尤其是与氨基丁酸水平、谷氨酸受体、关系更为密切。

免疫及炎症因子

目前，已经有研究显示免疫反应与癫痫的发生、发展有密切关系。可能是由于免疫反应改变了癫痫发生阈值，促进了突出重建，从而增加神经兴奋性，造成血脑屏障损伤，进一步诱发癫痫的发生。Hanak TJ 等对癫痫患者免疫功能的研究显示，癫痫患者免疫功能紊乱率显著高于其他人群，且 T3、T4、T4/T8细胞水平低于正常人群，T8 细胞水平高于正常人群（p＞0.05），说明免疫反应与癫痫的发作可能有关。炎症因子是免疫反应和炎症反应的主要调节者，提示炎症因子水平的改变，均可能影响神经元变性，进而诱发癫痫的发作。因此，癫痫的发作与免疫反应和炎症细胞因子密切相关，但具体的作用机制还有待进一步探究。

分子遗传机制

癫痫与遗传基因具有一定的复杂关系，且可能与多种基因变化相关。部分癫痫综合征患者可能是由于编码离子通道蛋白基因突变造成神经元过度兴奋引起的，而基因突变可能包括单或多基因突变、染色体异常、线粒体突变等。在张薇的研究显示，GABAa受体突变与儿童失神癫痫、常染色体显性遗传青少年肌阵挛癫痫、常染色体显性遗传与发热性癫痫相关，可能是由于以上疾病存在如遗传易感性和环境因素等共同的发病机制。但是具体的病理学作用机制有待进一步探究。虽然现代分子生物学发展可为癫痫相关多基因遗传病易感基因提供参考，但是影响环境因素仍然难以预测。

图3：导致癫痫发展的突变可能影响直接参与神经冲动产生和传递的基因（I），或影响负责神经系统发育和新陈代谢的基因（II）。在第二种情况下，离子通道和特定突触蛋白的功能受到侵犯是间接发生的。

动物模型

目前癫痫的实验模型很多，据其发作情况、发作类型、制备方法可有多种分类方法，但尚无一种模型能完美模拟人类的各种类型癫痫。

癫痫模型评价

癫痫模型的症状分级-Racines癫痫行为分级

• 0级:正常行为；
• I级:面部肌肉痉挛表现为咀嚼运动，眨眼、动须等，湿狗样颤动(wet dog shaked)；
• II级:颈部肌肉痉挛表现为点头运动；
• III级:一侧前肢阵挛；
• IV级:站立伴双前肢阵挛；
• V级:在四级的基础上身体向后倒下失去平衡，四肢抽动。这一分级后来成为了观察癫痫模型发作行为表现，判断模型是否成功提供了统一标准，现该标准已被各国学者广泛采用。

判断癫痫动物模型是否符合人类癫痫的标准有两条：

• 模型的生物电发放和发作行为需与人类癫痫一致；
• 如若无发作症状，EEG需显示有生物电异常发放，称为癫痫样放电。
• 癫痫动物模型除具备上述特征外，理想的动物模型还应该对大部分抗癫痫药物耐药，而且神经病理学上特异的海马损伤与颞叶癫痫的海马硬化有关。

展望

综上所述，在揭示癫痫发生的基本机制、确定药物治疗特定癫痫类型和预防癫痫发展的疗效等方面，这些动物模型发挥了关键的作用。但我们很难设计一个能概括癫痫所有特征的动物模型，而且目前的模型都不完美，故应意识到各种模型的局限性。但需要强调的是，动物模型应该是复杂系统的简单表示，模拟疾病的特定方面，而决不是试图复制具有人类疾病的所有复杂性。因此，无论何时使用动物模型，定义一个特定的问题并确保所选模型符合目的，根据目的制造和选择模型才是至关重要的。