机制更新丨IgA肾病的元凶，Gd-IgA1的产生与这两种细胞异常相关
机制更新丨IgA肾病的元凶，Gd-IgA1的产生与这两种细胞异常相关
IgA肾病是一种常见的肾脏疾病，其发病机制与半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）抗体的产生密切相关。近日，一项来自欧美的最新研究揭示了Gd-IgA1的产生源头，这一发现可能为IgA肾病的治疗带来革命性突破。
2024年7月17日，NDT发布了一项来自欧美的最新研究，该研究在对照了IgA肾病和健康人群后发现，Gd-IgA1的来源为2种细胞，CD27-CD21+B细胞和分泌IgA的浆母细胞（简称IgA浆母细胞）。这个发现可能对IgA肾病的治疗有革命性的改变。
图1 一图总结研究
研究设计
这项研究纳入了经肾活检确诊的IgA肾病成人患者，对照组是年龄、性别匹配的健康对照组，无活动性尿沉渣、蛋白尿。研究排除了患有糖尿病、妊娠、严重器官功能障碍、接受肾脏替代治疗等可能影响肾功能的患者或健康对照人群。
研究对IgA肾病和健康对照人群的外周血进行了流式细胞术分析，主要关注IgA肾病患者的B细胞表达与激活，以揭示IgA肾病中B细胞的活化途径，以及这些途径是如何产生致病性Gd-IgA1抗体。这些B细胞包括CD24、27、38、IgD以及IgA浆母细胞等。
研究结果
研究共计纳入了36例IgA肾病患者以及19例健康对照组。两组的年龄、性别匹配。基于IgA肾病患者的eGFR，他们的慢性肾脏病（CKD） 分期为14期。此外，他们的平均蛋白尿水平为0.48g/g（IQR：0.261.35）。
流式细胞术分析表明，IgA肾病患者的初始B细胞显著增加，而总记忆B细胞相应降低（图2a和b）。转换前和转换后的记忆B细胞相当（图2 b）。此外，近期发现了一种DN B细胞亚群，在肾病（如狼疮肾炎）患者中扩增。而在IgA肾病患者中DN B细胞和浆母细胞的表达相当（图2C）。
图2 IgA肾病患者B细胞的分化情况
然而上述研究结果依然未表明Gd-IgA1的来源。因此，研究人员进一步分析了IgA肾病患者与对照人群之间B细胞的差异。在B细胞中，IgAN患者和健康对照组志愿者的IgA经典记忆(CD27POS) B细胞表达频率相当，但是非经典途径，CD27neg B细胞的表达频率却显著上升(图3a)。此外，与对照组相比，IgA肾病患者中IgA类别转换的ASCs的频率显著较高（图3b）。IgA浆母细胞和CD27 negB细胞存在谱系关系，两个亚群存在相关性（图3 c）。
图3 B细胞分化的进一步分析
既然发现了和健康人群B细胞表达的差异，那么下一步就是确认这些差异是否会导致Gd-IgA1的产生。结果发现IgA pos和CD27 neg B细胞会共表达Gd-IgA1（图3 d），在IgA肾病患者中，CD27 neg B细胞是表达Gd-IgA1的主要细胞（图3 e，f）。IgA浆母细胞也会表达高水平的IgA（图3 g），是IgA肾病的促进因素（图3 h）。然而，IgA浆母细胞和血清Gd-IgA1水平之间无显著相关性（图3 i）。
进一步分析CD27 neg B细胞，其包括2个亚群，DN1和DN2。DN1细胞表达CD21和CXCR5，而DN2 B细胞不表达CD21和CXCR5，而是表达CD11c，并受T-bet的转录调控。这两个特征提示DN1和2源于不同的激活途径。在IgA肾病患者中CD27pos B细胞的表型为CD 21和T bet，与DN 1表型对应（图4 a）。Ki-67染色后发现，IgApos DN1和 Ki-67pos IgApos CD27pos记忆B细胞之间存在显著的正相关关系（图4 b和c）。因此，这些亚群的共同表型和正值特征提示了IgA pos和CD27 neg B细胞是一种发育关系，因此这两种细胞的数量和表达情况可以影响IgA肾病现在和未来的Gd-IgA1水平。
图4 IgApos和CD27negB细胞的进一步分析
研究讨论
多重打击学说是目前解释IgA肾病发病机制的重要假说，可以很好的解释为什么肾脏会受到损伤，以及肾外组织损伤的原因。然而，却一直有个问题却没有明确答案，就是Gd-IgA1究竟是如何被分泌的？
本研究提示，在IgA肾病患者中，B细胞会发生整体改变，如初始B细胞的扩增和总记忆细胞的减少。此外，CD27和IgA浆母细胞是Gd-IgA1和IgA的源头，这一观察结果具有重要意义，提示IgA肾病是一种自身免疫性疾病。而且，B细胞的变化提示，IgA肾病，如Gd-IgA1的产生可能不仅仅源于肠道。
本研究发现B细胞，如CD27和IgA浆母细胞可能是分泌Gd-IgA1的重要细胞，而且是同一类细胞的不同分化阶段，在不同阶段都可以影响IgA肾病的发生发展。因此，未来的研究重点可能是干预B细胞的分化，以及CD27和IgA浆母细胞的分化，这可能使Gd-IgA1水平显著降低，并延缓IgA肾病患者的疾病进展。
不过，本研究的研究对象均来自于欧洲，可能和我国人群有所差异。因此，或应在我国患者中开展类似研究，以验证上述发现。
总之，本研究发现CD27和IgA浆母细胞可能是分泌Gd-IgA1的源头，对其进行进一步研究可能有助于我们更好地了解IgA肾病，从而找到治疗的方法。
参考文献：
1.PopovaA, Slisere B, Racenis K, et al. IgA class-switched CD27-CD21+ B cells in IgAnephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2024 Jul 17:gfae173.