天津大学中心医院梁静教授团队在肝病领域收获5项研究成果

天津大学中心医院梁静教授团队在肝病领域收获5项研究成果

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https://new.qq.com/rain/a/20250330A02SD500

第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）于3月26日至30日在北京召开，来自世界各地的肝病专家学者齐聚一堂，分享交流肝病领域的最新研究进展。会上，天津大学中心医院（天津第三中心医院）消化肝病科主任梁静教授团队共有5篇研究入选大会口头报告或壁报交流，内容覆盖病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、慢加急性性肝衰竭（ACLF）、肝细胞癌（HCC）等多领域基础及临床研究。

研究一：ETV转换为TDF或TAF治疗对HBV相关HCC患者射频消融治疗后3年复发率的影响

第一作者：张雪 徐柏国 通讯作者：梁静

研究背景

抗病毒治疗对于减少HBV相关HCC根治后的复发率非常重要。目前核苷类似物和核苷酸类似物在预防HCC射频消融治疗后的复发率是否存在差异仍有争议。这项回顾性研究旨在比较HBV相关HCC患者射频消融（RFA）治疗后，接受ETV治疗转换为核苷酸类似物（TDF或TAF）治疗的HCC患者与长期接受ETV治疗患者的3年无复发的生存率。

研究方法

本研究连续收集了2018年8月至2020年12月期间在我院首次诊断为HCC的乙型肝炎肝硬化患者，在确诊HCC前接受了超过1年的ETV治疗，我们观察了RFA后转换为核苷酸类似物（TDF或TAF）治疗的患者HCC的3年复发率，并与长期持续应用ETV治疗的HCC患者进行比较。我们采用倾向性评分平衡其他变量对于结果影响，控制年龄、性别、肿瘤分期、Child分级、ALT后重新匹配分组并且绘制生存曲线图。

研究结果

本研究共纳入了270名最初诊断为HCC的乙型肝炎肝硬化患者。其中，203例接受RFA治疗的HCC患者根据术后口服抗病毒药物的情况分为ETV组（n=152）、转换治疗组（ETV转换为TDF或TAF组）（n=47），ETV组、转换治疗组的1、2、3年无复发生存（RFS）率依次为71.05% vs. 85.11%（P=0.054）、44.08% vs 80.85%（P＜0.01）及39.47% vs. 72.34%（P＜0.01），见图1。通过PSM处理后，与ETV组相比，转换治疗组RFA后2年和3年时HCC的复发率较低（2年HR 3.358，95%CI：1.576-7.159，P=0.003；3年HR 2.734，95%CI：1.362-5.489，P=0.006），而两组1年的复发率无统计学差异。

图1. 各组1、2、3年RFS率比较

研究结论

HCC患者在接受射频消融治疗后，ETV转换为核苷酸类似物的HCC患者的2年和3年RFS率高于ETV持续治疗的HCC患者。

研究二：丙型肝炎患者应用直接抗病毒药物治疗后长期不良事件发生风险的研究

第一作者：司诺 通讯作者：梁静

研究目的

研究应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎患者，获得持续病毒应答后HCV复发、肝细胞癌发生及复发、进展为肝硬化或肝硬化失代偿的情况，分析其危险因素。

研究方法

回顾性统计2018年4月至2020年8月于天津市第三中心医院消化科门诊及住院接受直接抗病毒药物治疗的丙型肝炎患者临床资料，随访截止时间为2024年6月30日，平均随访时间为4.3年，观察其持续病毒学应答率，并随访新发肝细胞癌、肝细胞癌复发、进展为肝硬化或肝硬化失代偿的发病情况。

研究结果

203例患者中肝硬化组12周、1年、2年、3年、4年SVR率分别为98.9%，97.9%，96.8%，96.8%，96.8%，非肝硬化组12周、1年、2年、3年、4年SVR率分别为99%、98.1%、98.1%、98.1%，97.2%。在长期随访过程中，总共33例患者发生肝脏相关不良事件，其中4例患者HCV复发，9例患者发生肝细胞癌，6例患者发生肝癌复发，8例患者由肝硬化代偿期进展为肝硬化失代偿期，6例患者由非肝硬化发展为肝硬化。COX风险分析显示肝硬化组肝脏不良事件的发生风险明显高于非肝硬化组。单因素分析显示性别、肝硬化、FIB-4、血小板、白蛋白、总胆红素与肝脏不良事件相关，多因素分析显示男性（P=0.008，HR 3.197，95%CI：1.359-7.519）、肝硬化（P=0.046，HR 2.844，95%CI：1.019-7.939）与肝脏相关不良事件的发生相关。

图2. Cox风险分析

表1. 单因素分析和多因素分析

研究结论

丙型肝炎应用直接抗病毒药治疗可以获得较高的持续病毒学应答率；在获得持续病毒学应答后，患者仍有可能发生HCV复发、新发肝细胞癌或肝癌复发，进展为肝硬化或肝硬化失代偿期，因此感染HCV的患者达到持续病毒学应答后仍需密切监测，尤其是男性和肝硬化患者更需警惕。

研究三：中晚期HCC靶向免疫治疗相关食管胃静脉曲张破裂出血患者的预后及内镜治疗后的再出血风险

第一作者：段冉冉 通讯作者：梁静

研究背景

观察中晚期HCC应用靶向免疫治疗相关食管胃静脉曲张破裂出血患者的预后及死亡风险。

研究方法

采用回顾性的队列研究，纳入2021年4月至2024年4月因上消化道出血就诊于我院的中晚期HCC患者，均经内镜检查诊断为食管胃静脉曲张破裂出血给予药物止血及内镜下食管胃静脉曲张结扎及组织胶内镜下注射治疗，收集患者临床资料，根据出血前3月是否接受靶向及（或）免疫治疗，分为靶免治疗组和非靶免治疗组，随访观察12个月，评价患者出血后再发出血率和生存情况。

研究结果

回顾243例HCC合并上消化道出血的研究队列，纳入153例中晚期HCC合并食管胃静脉曲张破裂出血的患者，其中靶免治疗组69例，非靶免治疗组84例。结果显示，两组患者在年龄、病因、肿瘤分期、Child分级及合并症等方面的差异无统计学意义（P>0.05）。靶免组合并门脉主干PVTT的比例明显高于非靶免组 （40.58% vs. 22.62%，P=0.017）。靶免组与非靶免组患者相比内镜治疗后1年再出血率无明显差异（72.46% vs. 67.86%，P=0.536），生存率亦无明显差异（82.61% vs. 80.95%，P=0.792）。Cox回归多因素分析发现，CNLC分期是影响晚期HCC食管胃静脉曲张出血后1年死亡的独立危险因素（P=0.028），合并门脉主干PVTT是HCC靶免治疗相关1年死亡的独立危险因素（P=0.045）。

图3. HCC伴食管胃底静脉曲张破裂患者生存曲线

研究结论

HCC应用靶向免疫治疗发生消化道出血内镜治疗后再出血率及生存期无明显差异， 肝脏肿瘤分期及合并PVTT是中晚期HCC合并食管胃静脉曲张出血后1年再出血及死亡的影响因素。

研究四：rhTPO通过PF4蛋白相关信号通道升高血小板并促进ACLF患者肝功能恢复

第一作者：刘刚 通讯作者：梁静

研究背景

研究观察ACLF应用重组人血小板生成素（rhTPO）治疗前后血小板计数、肝功能的影响，对治疗前后进行蛋白组学分析血清差异蛋白，探讨rhTPO治疗对于ACLF患者血小板及肝功能影响的可能机制。

研究方法

纳入2021年9月至2023年1月就诊于我院的ACLF合并重度血小板减少患者70例，分为TPO组及对照组，每组35例患者，TPO组给予皮下注射rhTPO 15000 iu/d，连续7天，对照组未给予干预血小板治疗。对比TPO组患者治疗前后PLT计数及肝功能指标，对TPO组治疗前后及和对照组血清进行蛋白组学的分析，进行差异蛋白富集分析。

研究结果

共纳入ACLF合并重度血小板减少的患者70例，ACLF病因以乙肝（45.6%）及酒精性肝病（45.6%）为主，基线血小板计数29×109/L，纳入人群90天总死亡率14.3%。TPO组与对照组相比90天死亡率无明显差异（11.4% vs. 17.1% ，P=0.495），90天内出血事件发生率明显低于对照组（8.6% vs. 28.6%，P=0.036）。TPO组治疗后7天、10天PLT计数明显高于基线（29.6×109/L vs 41.8×109/L vs. 63.3×109/L，P=0.001），10天PLT计数达高峰。TPO组治疗前后血清白蛋白水平及凝血酶原活动度提升高于对照组（34.5 g/L vs. 31.7 g/L；52% vs. 40%，P<0.05）。治疗前后差异蛋白富集分析，表达上升的蛋白里包含了PF4蛋白，治疗前降低，治疗后增高，但未到达对照水平。研究中发现共发现差异表达的49个蛋白，其中7个为治疗前后表达变化有统计学差异的蛋白，分别为CALU，TNFSF13，DKK1，PF4，PF4V1，CCN2，HP1BP3对这七个基因进行富集分析结果发现均与免疫系统相关。

图4. 研究重要图表摘要

研究结论

ACLF合并重度血小板减少的患者用rhTPO治疗显著增加血小板计数且改善了肝功能水平，rhTPO治疗可能通过增加PF4蛋白水平，诱导血小板聚集，增强免疫反应，参与细胞代谢，促进ACLF患者的肝功能恢复。

研究五：PBC患者瘙痒、睡眠障碍及焦虑和药物治疗剂量的关系：一项横断面调查

第一作者：赵云转 通讯作者：梁静

研究背景

PBC是自身免疫性肝病的一种，以非化脓性胆管炎为主要病理特征，发病率为49.2/10万，瘙痒、睡眠障碍及焦虑抑郁发生是PBC常见的肝外表现，极大的影响患者的生活质量。本研究通过横断面研究了解PBC患者合并瘙痒、睡眠障碍及焦虑症的发生率，同时观察上述症状与剂量应用的关系。

研究方法

本研究通过横断面调查2024年9月到11月于我院门诊就诊78名PBC患者，这些患者均为明确诊断的原发性胆汁性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎肝硬化代偿期患者，经治患者均接受了一线药物熊去氧胆酸治疗，本研究随访并记录了纳入PBC患者的个人特征、基线生化学指标、规律用药的剂量、时长、症状表现。应用焦虑自评量SAS表进行焦虑症评估。

研究结果

78名于我院诊断为PBC的患者中，有58（74.36%）名患者初诊时为代偿期肝硬化，36（54.5%）名患者UDCA治疗剂量达到标准剂量（13-15 mg/kg），35（44.9%）名患者存在瘙痒症状，32（41.0%）名患者存在睡眠障碍，20（25.6%）名患者存在焦虑症。合并肝硬化患者的瘙痒、睡眠障碍及焦虑症发病率分别为28.6%，25.0%，35.0%，与无肝硬化患者无明显差异；在达到UDCA标准剂量组患者瘙痒、睡眠障碍及焦虑症发病率分别为34.3%，34.4%，45.0%，与未达到UDCA标准剂量组无明显差异（表1）。

表1. PBC患者瘙痒、睡眠障碍及焦虑症发病率

研究结论

这项横截面研究表明，PBC患者瘙痒、睡眠障碍、焦虑症状的发生率较高，值得关注，但病情严重程度、UDCA是否到标准剂量无明显关系。PBC患者长期维持治疗中UDCA的达标剂量及时长需进一步规范及评估。