中国药物主文件DMF注册指南：NMPA和CDE注册流程详解
中国药物主文件DMF注册指南：NMPA和CDE注册流程详解
中国国家药品监督管理局 (NMPA) 于 2017 年底引入了新的药品主文件 (DMF) 注册系统，大大减少了新药进入中国市场的成本和时间。它不仅有利于更好地保护原料药、辅料和包装材料制造商的知识产权，还简化了新药上市的审批流程。值得注意的是，新规定规定，海外公司应在中国指定当地代表/代理人。
什么是中国药品管理文件？
中国国家药品监督管理局 (NMPA) 于 2017 年底引入了新的药品主文件 (DMF) 注册系统，大大减少了新药进入中国市场的成本和时间。
它不仅有利于更好地保护原料药、辅料和包装材料制造商的知识产权，还简化了新药上市的审批流程。值得注意的是，新规定规定，海外公司应在中国指定当地代表/代理人。
NMPA 和 CDE 是什么单位？
中国的主管部门分为三层，即立法机关（第一层）、监管部门（第二层）、技术执行机构（第三层）。
国会和国务院 主要负责起草《药品管理法》等法律。
NMPA 是国家药品监督管理局的简称，隶属于国家市场监督管理总局（SAMR），前身是CFDA，与美国FDA和EMA对应。主要负责起草法规和规范性文件、市场准入审批和药品上市后监管。
CDE 药品审评中心的简称，是国家药品监督管理局药品审评技术支持机构，主要负责制定药品技术审评标准和指导原则。
API：
API（活性药物成分）是指药物中所含的有效成分。例如，止痛药中含有缓解疼痛的有效成分。这称为 API。少量的有效成分会产生效果，因此药物中仅含有极小一部分有效成分。您可以在 OTC（非处方）药物的包装上找到药物中所含有效成分的名称和数量。
原辅包CDE注册流程和要点：
中国对AEP（“原料药、药用辅料和药包材”的简称）审批有3条途径。
第一种途径：
约束性审查和批准 与美国的DMF和欧盟的ASMF（活性物质主文件）类似，这也是新DMF政策下最常见的途径。美国、欧盟和中国的这种途径的共同点是，档案与成品药品绑定，以便当局进行技术审查，并保护活性物质制造商的宝贵机密知识产权或“专有技术”，同时允许药品上市许可持有人（MAH）对药品承担全部责任。
在此途径中，原辅料申请人准备 DMF 档案并向 CDE 提交完整性审查申请。随后，CDE 将分配一个 DMF 备案号，状态为“I”（表示“未激活”）。此“I”状态也将显示在 DMF 备案数据库（也称为 CDE 数据库）中。在此阶段，申请人可以将样品出口到中国用于测试和研究用途。随后，在药品注册（例如 ANDA 或 NDA）时，CDE 将参考未激活的备案号并与药品档案一起审查 DMF 档案，然后如果通过技术审查，则激活显示为“A”（表示激活）的备案号。此“A”状态也将显示在 CDE 数据库中。
第二种途径：
原料药独立审查 仅适用于已在中国上市销售的成品药原料药（与在中国使用过的原料药相同）。在此途径中，申请人在完成完整性审查后也将获得一个非活跃的 DMF 备案号。之后，申请将直接进入 CDE 的独立技术审查，随后进行激活。
第三种途径：
作为药品档案的一部分 第三种途径是将原辅材料清单档案作为药品档案的一部分。因此，对于此途径，作为原辅材料清单供应商，您的数据应与药品申请人共享。
原辅包CDE（DMF）注册流程：
提交DMF需要通过药审中心网上平台提交申请。
1.DMF档案：向药审中心提交申请前，请准备好产品的DMF档案。
2.完整性检查：药审中心对资料的完整性进行格式检查，以确定是否缺少任何必需的数据。
3.申请受理：如资料齐全，则受理申请。如资料不齐全，药审中心将通知申请人在30个工作日内补齐缺失资料。
4.无效备案号：受理申请后，将发放无效DMF备案号，并需缴纳原料药备案管理费。
5.仅针对原料药的样品检测和产品规格审核：药审中心同时还会发出原料药样品检测通知书。申请人应向国家食品药品检定所（NIFDC）提交所需文件和3批检测样品。NIFDC将指派实验室进行样品检测，并审查所申请原料药的规格。
技术审查：在申请获得批准之前，CDE将结合相关成品对产品进行技术审查——对于具有约束力的审查过程，称为药品相关联合审评和批准程序；对于仅针对原料药的独立审查过程，称为单独的技术审查。
有效备案号：经批准，DMF 备案号被激活。该产品被授权在中国上市。有效备案号：经批准后，DMF备案号被激活。该产品被授权在中国销售。
中国药物主文件DMF备案周期：
完整的DMF备案流程通常至少需要6个月：
1.准备DMF档案通常需要45-60个工作日。
2.提交后，CDE将在5个工作日内检查档案的完整性。
3.对于任何缺失的数据，申请受理可能延长至30个工作日以上。
4.CDE完成对补充数据的审查后，通常会在1-2周内发出不活跃的备案号。
5.CDE的技术审查大约需要200个工作日（在接受成品药注册进行约束性审查后）。补充审查可能需要额外的时间，通常需要6-7个月，包括相关材料的准备。
6.经批准，备案号将在20个工作日内激活。
原辅包CDE（DMF）注册注意事项：
最常见的陷阱主要涉及以下几个部分：
1）制造工艺，
2）质量标准
3）杂质研究
- 大约35%的DMF档案在制造工艺数据方面存在问题，问题出现在数据不完整和工艺路线上。
数据不完整：提供的数据不完整，无法满足CDE的要求或未能满足要求的必要细节。因此，尽早发现这些差距至关重要，以便及时纠正，从而将潜在的上市延迟风险降至最低。
生产工艺路线：所选的起始原料与最终产品太接近，不符合中国法规。
- 约有25%的档案在质量标准方面存在缺口。
其中3个值得注意的例子：
原料药含量：
虽然没有官方法规要求，但通常情况下，标准中的原料药含量限度不应超过98%-102%的容差范围，但在实践中，有时很容易超出此范围。
微生物限度：
标准中的微生物检测不符合要求的限度。
内毒素检测：在很多情况下，内毒素检测很容易被忽视，导致该字段的数据缺失。
- 约15%的药品存在杂质研究方面的缺陷，例如缺少元素、遗传毒性杂质和杂质结构式等，这些缺陷会导致CDE审评人员给出不理想的结果。
针对以上缺陷，建议您按照中国药典和相关标准制定药品标准，以最大程度降低风险，并加快DMF备案流程。
针对上述缺陷的 4 大建议：
关注中国监管动态。鉴于中国的药品政策起步不久，重大改革和变化频繁发生。新出台的法规很可能会取代旧法规，这可能会影响您的计划。因此，有必要随时了解最新情况并留意这一领域。
制定战略计划并研究进入中国的最快途径。了解不同上市途径的利弊并相应地调整您在中国的市场准入策略非常重要。
“留心差距”和“缩小差距”。根据 CDE 的要求进行本地化的重要性怎么强调都不为过。尽管中国已于 2017 年加入 ICH，但在技术要求方面仍然存在细节差异。因此，应尽可能弥补档案中的空白，以增加获批机会并加速进入市场。
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