武汉工程大学古双喜教授团队：氘在药物研究与开发中的应用

武汉工程大学古双喜教授团队：氘在药物研究与开发中的应用

氘（D）是氢的一种稳定同位素，由于其独特的物理和化学性质，近年来在药物发现和开发领域受到了广泛关注和应用：（1）在药理活性分子中使用氘原子取代氢原子，可以在不改变化学结构、物理性质、生物活性和选择性的情况下，积极影响药物代谢。氘代原则上可以改善药物的药代动力学特性和安全性。（2）氘也已成为药物分析的有力工具。氘标记化合物已广泛用于药物分析、代谢组学、临床药理学和药物-药物相互作用等研究。基于氘对药物研究与开发的重要性，最近，武汉工程大学古双喜教授团队主要从药物化学、药理学、药物分析等方面对氘在药物研究与开发中的应用进行了较为全面、更新的综述，以期为药学工作者提供更广阔的视野和有益的参考。相关成果在线发表于European Journal of Medicinal Chemistry, DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.117371。

调节药物的PK性质

氘代可以降低药物在生物系统中的清除速率，从而延长药物在体内的半衰期。因此，它不仅延长了药物的持续时间，而且减少了剂量或给药方案，从而间接提高了安全性并增强了有效性。通常来说，药物分子氘代成功后，药物的AUC增加，CL减少，Cmax和t1/2通常会增加。

Deutetrabenazine是FDA批准的首个氘代药物。Tetrabenazine经过羰基还原酶代谢，形成药理活性的醇10，10进一步经历CYP2D6介导的O-去甲基化形成了无活性代谢物11和12。活性代谢物水平的降低需要频繁给药（每天至少两次），并可能伴有每日戒断症状。对tetrabenazine的两个甲氧基进行氘代后，明显降低了CYP2D6介导的代谢，活性代谢物的t1/2，AUC和Cmax明显增加，导致了给药频次的下降（由每日三次给药降低为每日两次给药）。

图1 Tetrabenazine的代谢及Deutetrabenazine的结构（来源：Eur. J. Med. Chem.）

大多数已知的例子主要涉及将氘引入现有的候选药物或已上市的药物中。近年来，在药物发现的先导优化阶段，氘代也越来越受到药物化学家和制药公司的青睐。第一个从头设计的氘代药物Deucravacitinib（BMS-986165）就是在先导优化阶段通过引入氘来限制选择性较差的去甲基化代谢物的形成速度而获得的。苗头化合物18具有较好的代谢稳定性，较高的配体效率，但选择性较差。为了提高其选择性，将氨基甲基化（19）提高了选择性，但缺乏对JAK（包括TYK2）的活性。砜20改善了细胞通透性，但N-去甲基化产生的初级酰胺代谢物选择性较差。因此，为了最大限度地减少N-去甲基化代谢物的形成，在该代谢位点进行氘代得到了21，21展现了明显改善的代谢稳定性。随后，以氘代化合物21为先导，通过生物电子等排原理和水置换策略最终得到了BMS-986165。

图2 Deucravacitinib的优化历程（来源：Eur. J. Med. Chem.）

对于具有多个氧化位点的分子，通过对不同的氧化位点进行氘代，寻找对氘掺入敏感的代谢位点是可行的。Dapagliflozin是一种用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，考虑到代谢产物甲基苯醌化合物29可能会导致肝毒性，设想对dapagliflozin的乙氧基和/或亚甲基进行氘代以提高代谢稳定性，减少毒性代谢物的生成。相比于-CH2-代谢位点的氘代（31），-OCH2CH3代谢位点的氘代（30）的效果更明显，而两个代谢位点的同时氘代（32）与30相比并没有显示出显著的影响。

图3 (A) Dapagliflozin的代谢途径；(B) Dapagliflozin氘代类似物的结构及其PK参数（来源：Eur. J. Med. Chem.）

当代谢成为药物的致命弱点时，通常采用联合给药策略来延长全身暴露时间。AVP-923是20 mg右美沙芬（33）和10 mg奎尼丁的组合药物，其中奎尼丁是CYP酶抑制剂，能够减少活性成分33的O-去甲基化进而降低其首过代谢，延长血浆半衰期，但奎尼丁存在较严重的心肌副作用。因此，将右美沙芬两个甲基氘代（35），减缓了活性成分的代谢速率，从而降低了清除率，增加了药物暴露并延长了半衰期。重要的是，只需较低剂量的奎尼丁（5 mg），因此可以很好地避免与奎尼丁的不良反应。

图4 (A) Dextromethorphan的代谢途径；(B) AVP-923与AVP-786的对比（来源：Eur. J. Med. Chem.）

改善药物的安全性

代谢部位的氘代可以增加药物的代谢稳定性，减少不良代谢物的形成或增加有用活性代谢物的产生，从而改善治疗方案。奈韦拉平（40）是一种用于治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂，然而严重的肝毒性和皮疹限制了它的临床应用。40被CYP酶代谢为自由基中间体41，41随后失去氢自由基产生反应性代谢物42（引起CYP代谢酶失活从而引起肝毒性），或被羟基化为代谢物43（引起皮疹）。而氘代后的奈韦拉平（45）在大鼠和小鼠的肝微粒体中，与肝蛋白的共价结合大幅减少。在大鼠中，由于代谢途径从42切换到其他途径，化合物45在体内的清除速度更快，45在大鼠模型中引起皮疹发生率也较低。

图5 奈韦拉平介导的CYP抑制、肝损伤和皮疹的机制（来源：Eur. J. Med. Chem.）

沙利度胺引起的致畸副作用是现代医学史上最臭名昭著的医疗灾难之一。沙利度胺是一种用于治疗妊娠早期晨吐的镇静药和止吐药，但它产生了严重的致畸副作用，这主要归因于(S)-对映体（46）。为了克服其致畸性，仅给药单一的(R)-对映体（47），然而，由于在生理条件下快速的差向异构化，这一尝试最终失败了。此外，试图用甲基或氟原子替换手性中心的氢原子，也未能得到优于原型的化合物。在手性中心用氘替换氢原子（49），在生理pH下，其外消旋化稳定性至少比沙利度胺高五倍。这启发了药物化学家使用氘来获得具有更稳定手性中心的单一异构体。

图6 沙利度胺和氘代类似物的结构（来源：Eur. J. Med. Chem.）

用于药物分析

氘作为药物分析的内标物。分析物和氘标记的内标具有几乎相同的物理化学性质，在色谱和电离特性上（几乎）没有差异，但分子质量不同。引入3-5个氘原子即可提供足够的质量差异以避免交叉信号重叠，从而实现定量分析。氘标记的内标在复杂系统（例如动物或人体）中可以实现定性和定量的药物分析，有助于获得药物及其代谢物的毒理学、药代动力学等诸多信息。

氘在药物代谢组学中的应用。氘代策略已被广泛用于研究药理活性化合物的代谢命运，包括代谢产物鉴定、代谢产物定量、药物代谢途径及代谢通量分析。使用氘标记的化合物可以更早地表征药物代谢物，这意味着这种方法可以应用于I期研究，而不是等待放射性标记的人类ADME研究结果。分析体液和组织中代谢产物的定量变化，可以为许多疾病的诊断、病理分析和治疗提供有价值的信息。

氘在临床药理学研究中的应用。阐明药物作用机制对优化药物疗效、减少毒副作用、实现个性化医疗、促进药物开发创新、优化临床应用具有重要意义。氘代策略可以用于确定药物代谢物对药物的有效性或毒性的贡献。氘代化合物可以作为示踪剂用于生理学研究，例如氘水用于研究糖脂动力学和总能量消耗。

氘在药物-药物相互作用研究中的应用。药物-药物相互作用（DDI）的预测是一项复杂的科学研究，需要对体外酶动力学和体内药代动力学进行全面测量，这在药物发现中是无法常规实现的。氘标记内标可同时分析氘代和非氘代代谢物，具有高效、省时、节约成本的优点。此外，在不增加额外资源的情况下，在药物发现中对大量化合物进行同时测试是可行的。尽管体外DDI评估并不严重依赖氘同位素，但稳定标签的应用使微剂量研究成为可能，这对DDI和生物制药领域产生了显著影响。使用氘标记的化合物，可以显著减少实验动物数量和试验周期。此外，该方法在数据质量方面具有显著优势，因为它可以同时测量每只动物的AUCpo和AUCiv。这种设计减少了个体差异造成的变异性，从而提高了数据的准确性和可靠性。

总之，氘代作为一种鼓舞人心的方式，给制药企业带来了巨大的商机。将氘纳入药理活性分子可以改善药代动力学和安全性，并有助于提高药物的开发成功概率。相信氘代药物将在未来几十年的新药开发中占据重要地位。此外，氘的引入极大地简化了制药分析，提高了制药分析的准确性和可靠性。

教授简介

古双喜，武汉工程大学三级教授，博士生导师，学科带头人，化工与制药学院副院长；主要研究领域：药物化学；药物合成工艺&绿色化工过程；手性化学。主持国家自然科学基金（3项）、武汉市国际科技合作项目、湖北省科技厅和湖北省教育厅项目、企业研发项目等累计20余项。以第一作者或通讯作者在J.Am.Chem.Soc.、Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. Chem.、Curr. Opin. Pharmacol.、Org. Lett.、Chin. Chem. Lett.、Chin. J. Chem.、Chem. Eur. J.、Adv. Synth. Catal.、《药学学报》等期刊发表论文70余篇（含高被引论文和封面特色论文多篇）；获得17项中国发明专利授权和1项湖北省科技成果登记证书，荣获湖北省高等学校教学成果奖、湖北省化学化工青年创新奖、湖北省优秀科技论文（2021-2023）等多个奖项。担任国家自然科学基金评审专家、教育部学位论文评审专家、中国化学会高级会员、湖北省科技经济融合学会副秘书长、湖北省科学技术厅权威专家库高端专家等。多次受邀在国际国内学术会议上做邀请报告，获得多项优秀报告奖等荣誉。受邀担任多本中英文杂志（Mini-Reviews in Medicinal Chemistry、Chinese Chemical Letters、Green Synthesis & Catalysis、Pharmaceutical Fronts、中国医药工业杂志、中国药物化学杂志、合成化学、武汉工程大学学报等）编委、青年编委等职，多次获得优秀编委、优秀组稿奖和优秀审稿人等荣誉。

古双喜教授研究团队