孕期控糖宜早不宜迟？全生命周期管理才是关键
孕期控糖宜早不宜迟？全生命周期管理才是关键
妊娠期糖尿病（GDM）是孕期常见的代谢性疾病，不仅影响孕妇健康，还可能对胎儿造成不良影响。传统的筛查方法是在孕24-28周进行，但最新研究表明，这种做法可能已经错过了最佳干预时机。本文将探讨更早筛查和干预GDM的必要性，并介绍全生命周期管理策略。
妊娠24～28周才筛查GDM，是否足够？
由于早孕期及中孕早期空腹血糖（FPG）会随着孕周的增加逐渐下降，因而一般认为早孕期FPG≥5.1mmol/L不作为GDM的诊断标准，《妊娠期高血糖诊治指南（2022）》推荐妊娠24～28周才需要行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查以筛查GDM[1]。
然而，有30%～70%的GDM患者从早孕期（孕20周或更早）即开始出现高血糖（称为早期GDM），早期GDM患者中不乏需要使用胰岛素治疗或妊娠期并发症高危人群[2]，这些患者在妊娠24～28周进行GDM筛查时已经历数周的高血糖状态。
从机制上讲，胎盘分泌胎盘激素如雌激素、孕激素、人胎盘激素、催乳素导致妊娠期女性胰岛素抵抗增加[3]，当孕妇的胰岛素分泌不足或（和）胰岛素抵抗过强，胰岛素分泌将无法代偿胰岛素抵抗，患者血糖显著升高。孕妇存在胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗过强其中一项问题时，到妊娠晚期才会出现血糖升高，即晚期GDM；而同时存在两项时，在妊娠早期即可出现血糖升高，即早期GDM[4]。
早期GDM患者可能面临哪些风险因素？
众多研究证据表明，诊断为早期GDM的孕妇出现剖宫产、引产、巨大儿、早产和肩难产等不良妊娠结局的风险升高。一项纳入了13项队列研究的Meta分析结果显示，与孕24～28周出现GDM的患者相比，早期GDM患者的围产期死亡率、新生儿低血糖和胰岛素使用风险均有所增加，产后血糖异常（糖尿病或前驱糖尿病）的发生率和胰岛素需求量也更高[5]。此外，研究发现妊娠早期空腹血糖水平与不良妊娠结局之间存在线性关系，空腹血糖越高，不良结局风险越高[6]。
早期GDM导致不良妊娠结局的机制尚未完全阐明，可能机制包括孕早期的高血糖环境影响胎盘的发育和功能并影响胎儿的发育等[4]：
胎盘具有多种功能，可参与胎儿氧气和营养物质的运输以及代谢废物的反向运输，还具有产生激素、免疫调节等作用，这些功能为支持胎儿发育和生长所必需。胎盘的正常结构与功能有赖于其在妊娠早期的发育，而胎盘早期发育对母体高血糖环境非常敏感。
高血糖对胎盘发育的具体影响尚不清楚，可能机制包括妊娠早期母体代谢障碍（如高血糖和高胰岛素血症）可增强蜕膜蛋白糖基化、增加糖原沉积和改变蜕膜免疫细胞组成进而损害蜕膜功能和组织营养等，此外高血糖还可引起螺旋动脉重构。母体早期高血糖导致的影响可能对整个妊娠期的胎盘功能和胎儿生长动力学产生干扰。
胎儿器官在胚胎阶段开始发育，易受母体妊娠早期高血糖环境的影响，并影响长期健康。胎儿的胰腺内分泌腺、肝脏、肌肉和脂肪组织等分别参与胰岛素分泌、代谢调节和胰岛素抵抗反应的器官受到早期GDM环境的影响，使代谢性疾病的长期风险增加；心脏和肾脏发育也会受到高血糖的影响，使心血管疾病的长期风险升高（图1）。
图1 GDM患者的长期母胎结局[4]
更早识别和干预GDM，更多获益
多项研究结果表明，积极干预妊娠期高血糖可改善妊娠结局[1]，且在妊娠早期进行筛查并对已出现高血糖的孕妇进行管理，可使患者进一步获益：
一项随机对照试验（RCT）结果显示，积极识别和治疗GDM可显著减少产后抑郁症的发生，并有助于对患者的心血管危险因素进行持续性系统管理。
另一项RCT研究结果表明，治疗GDM可以使新生儿低血糖的发现和治疗率提高27%～42%，进而减轻对后代神经认知的长期损害。此外，有证据表明在孕20周前治疗早期GDM有可能降低后代哮喘的长期风险[2]。
一项Meta分析纳入了8项比较了早期筛查（定义为妊娠<20周进行高血糖筛查）与常规筛查（定义为妊娠≥20周进行高血糖筛查）对妊娠结局的影响的RCT研究，结果显示，在妊娠早期进行筛查和治疗组大于胎龄儿的风险降低，表明早期筛查并及时管理可使GDM患者获益[7]。
TOBOGM RCT等最新研究[6]结果显示，在患有早期GDM的孕妇中，于孕20周前（与孕24～28周相比）发现并治疗高血糖，可降低妊娠并发症与产后并发症（包括新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿重症监护病房住院时长）的发生率，并改善患者孕中期的生活质量，提高母乳喂养早开奶率[8]，从而降低肥胖、2型糖尿病及其他慢性疾病的远期发生风险。
遵循“全生命周期策略”，为改善GDM母儿结局助力
需要注意的是，妊娠的前三个月，随着妊娠的进展，血糖存在生理性的变化，因此早期GDM的血糖标准与GDM的诊断标准并不一致。
国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）的GDM诊断标准为，患者行75g OGTT后，任何一个时间点，空腹血糖≥5.1mmol/L，或口服葡萄糖1h后血糖≥10.0mmol/L，或口服葡萄糖2h后血糖≥8.5mmol/L[9]，但IADPSG标准针对的是妊娠24～28周的血糖结果。
但近年来，有研究发现，早期监测GDM的益处显而易见。TOBOGM研究结果表明，在有高血糖危险因素的妇女中，采用一步、单一异常值75g OGTT方法，于孕14周前，以空腹血糖5.3mmol/L、口服葡萄糖后1h血糖10.6mmol/L、2h血糖9.0mmol/L作为诊断高血糖的阈值，可最大限度地降低妊娠期并发症风险，并具有良好的成本效益[2]。
另一项全孕期观察性研究（GO MOMs研究）则旨在调查妊娠10～14周期间的血糖变化，为妊娠期糖尿病的诊断标准提供信息，目前该研究尚在进行中[10]。
那么，在孕早期发现血糖升高，是否需要进行降糖治疗呢？
研究发现，孕早期血糖超过IADPSG标准便开始降糖治疗，小于胎龄儿风险升高。因此，孕早期血糖超过IADPSG标准但未达到TOBOGM研究中的血糖标准时，不应进行降糖治疗[2]。
除了关注孕早期的血糖，近年来也有学者提出了GDM的管理应遵循“全生命周期策略”[2]，具体需要做到（图2）：
对具有危险因素的孕妇及早进行GDM检测，最好是在孕14周前进行。
促进全民健康，使女性、尤其是高危女性为健康妊娠和远期健康老龄化做好准备。
完善产前保健，包括产后血糖筛查。
对有GDM史的女性进行有针对性的规律随访，以预防或更好地控制T2DM和心血管疾病等并发症。
针对GDM以及如何在整个生命周期中改善患者及子代的预后开展更多研究。
图2 GDM管理模型[2]
小结
随着对GMD病理生理学认识的不断深入以及管理手段的不断完善，目前对GDM的治疗方法需要从针对晚期GDM扩展到关注从孕前到产后及远期预后的“全生命周期策略”。由于现有指南一般建议孕24～28周才需要进行OGTT，临床医生对于早期GDM的关注较少，因此，有必要规范孕早期特别是孕14周前的高血糖筛查并进行综合管理，以更好地改善母儿结局。
参考文献
[1] 中华医学会妇产科学分会. 妊娠期高血糖诊治指南（2022）[第一部分][J]. 中华妇产科杂志, 2022, 57(1):3-12.
[2] Simmons D, Gupta Y, Hernandez TL, et al. Call to action for a life course approach. Lancet. 2024 Jul 13;404(10448):193-214. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00826-2. Epub 2024 Jun 20. PMID: 38909623.
[3] 罗恒聪, 张莹. 妊娠期高血糖胰岛素应用的种类、特点和技巧. 中华产科急救电子杂志, 2021, 10(01): 20-24.
[4] Hivert MF, Backman H, Benhalima K, et al. Pathophysiology from preconception, during pregnancy, and beyond. Lancet. 2024 Jul 13;404(10448):158-174.
[5] Hannah W, Pradeepa R, Anjana RM, et al. Early Gestational Diabetes Mellitus: An Update. J Assoc Physicians India 2023;71(9):101-103.
[6] Simmons D, Immanuel J, Hague WM, et al. Treatment of Gestational Diabetes Mellitus Diagnosed Early in Pregnancy. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2132-2144.
[7] McLaren RA Jr, Ruymann KR, Ramos GA, et al. Early screening for gestational diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol MFM. 2022 Nov;4(6):100737. doi: 10.1016/j.ajogmf.2022.100737. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36031150.
[8] Seifu CN, Immanuel J, Hague WM, et al. Association Between Immediate Treatment of Early Gestational Diabetes Mellitus and Breastfeeding Outcomes: Findings From the TOBOGM Study. Diabetes Care. 2024 Mar 5:dc231635. doi: 10.2337/dc23-1635. Epub ahead of print. PMID: 38441605.
[9] International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010;33(3):676-682. doi:10.2337/dc09-1848
[10] GO MOMs Study Group. Design, rationale and protocol for Glycemic Observation and Metabolic Outcomes in Mothers and Offspring (GO MOMs): an observational cohort study. BMJ Open. 2024 Jun 8;14(6):e084216. doi: 10.1136/bmjopen-2024-084216. PMID: 38851233; PMCID: PMC11163666.
本文原文来自丁香园