单细胞洞察新辅助治疗前沿，解锁肿瘤治疗新契机

单细胞洞察新辅助治疗前沿，解锁肿瘤治疗新契机

【导读】单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术在新辅助治疗领域的应用正日益广泛，它能够从单细胞分辨率揭示肿瘤异质性、微环境动态变化和治疗响应机制。近期发表的多篇高分文献，展示了这一技术在解析肿瘤异质性、识别敏感/耐药细胞亚群、预测治疗敏感性等方面的最新进展。

单细胞转录组（scRNA-seq）在新辅助治疗中发挥着越来越重要的作用，能够从单细胞分辨率揭示肿瘤异质性、微环境动态变化和治疗响应机制，如解析肿瘤异质性、识别敏感/耐药细胞亚群、预测治疗敏感性、监测免疫微环境变化、揭示耐药机制及指导后续治疗等，为精准治疗提供关键依据。新辅助治疗和单细胞转录组结合正在推动癌症治疗的精准化发展。近期发了不少“新辅助治疗和单细胞转录组结合”的高分文献，一起看看~

研究1：揭示非小细胞肺癌新辅助免疫治疗（PD-1）后的免疫微环境异质性

文章标题：A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer

发表时间：2025.03.26

发表期刊： Cell

组学技术：单细胞转录组、免疫组库

北京大学BIOPIC/重庆医科大学张泽民院士、中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授、同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授、广东省人民医院钟文昭教授、郑州大学第一附属医院张毅教授、昌平实验室/重庆医科大学程斯进研究员、北京大学BIOPIC朱琳楠副研究员、深圳市人民医院邹畅教授、同济大学附属上海市肺科医院佘云浪副研究员、中国科学技术大学田志刚院士为该论文的通讯作者，在Cell期刊上发表了题为 “A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer” 的论文。

使用scRNA/TCR-seq分析了234例新辅助化学免疫治疗后非小细胞肺癌患者的外科肿瘤样本。揭示了具有不同主要病理反应(MPR)率的五种不同的时间亚型。MPR患者的FGFBP2+ NK/NK样T细胞、记忆B细胞或效应T细胞水平升高，而非MPR患者的CCR8+ Tregs水平较高。T细胞克隆扩增分析揭示了非MPR患者的异质性，以Tex相关细胞和CCR8+ Tregs的不同扩增为标志。前体衰竭T细胞(Texp细胞)与无复发生存期相关，确定了一个尽管缺乏MPR但复发风险降低的患者亚组。本研究系统性的阐释了非小细胞肺癌患者在新辅助免疫治疗联合化疗后的免疫微环境异质性，识别了患者在耐药机制方面的潜在差异，并开发了预测患者复发风险的新型生物学标志物。

研究2：利用溶瘤病毒VG161治疗难治性肝细胞癌

文章标题：Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma

发表时间：2025.03.19

发表期刊：Nature

组学技术：单细胞转录组、空间转录组

溶瘤病毒通过靶向癌细胞进行选择性复制和裂解，从而刺激抗癌免疫，提供了一种新的机制。这些病毒不仅破坏癌细胞，还会释放与癌症相关的新抗原，增强全身抗肿瘤免疫力。VG161是一种工程化的溶瘤单纯疱疹病毒，表达IL-12、IL-15、IL-15Rα和PD-1–PD-L1阻断融合蛋白。VG161耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性，并且它通过重塑肿瘤免疫微环境和重新敏化先前对全身治疗有抗性的肿瘤而显示出有希望的疗效。

浙江大学梁廷波研究团队在Nature发表题为“Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma”的研究论文，揭示了溶瘤病毒VG161在难治性肝癌中的作用。研究人员展示了一项多中心1期临床试验的结果，并详细说明了其安全性、耐受性、药代动力学和药效学，包括其对免疫景观和治疗效果的影响。研究表明，VG161在难治性HCC患者中展现出良好的安全性和初步疗效，为三线治疗提供了新选择。其作用机制涉及重塑肿瘤免疫微环境、激活系统性抗肿瘤免疫，并可能逆转既往治疗耐药。亚组分析提示，VG161联合检查点抑制剂或后续系统治疗 （PST） 可进一步延长生存。同时证实，常用抗乙肝药物 （如恩替卡韦） 不影响VG161的复制或疗效，这对乙肝高发的HCC患者至关重要。总体而言，VG161为晚期HCC的免疫治疗开辟了新路径，其独特的溶瘤与免疫协同机制有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。

研究3：揭示了一个肿瘤免疫治疗响应及耐药新机制

文章标题：Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancer

发表时间：2025.01.30

发表期刊：Cancer Cell

组学技术：Bulk 转录组、单细胞转录组、免疫组库

西湖大学/上海市免疫治疗创新研究院董晨院士、中国解放军总医院卢实春教授、深圳湾实验室张雷研究员在Cancer Cell在线发表了题为“Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvati-nib therapy in cancer”的研究论文，揭示了在接受抗PD-1联合仑伐替尼治疗的癌症患者中与临床预后相关的T细胞应答及耐药机制。肿瘤浸润的GZMK+CD8+ Teff/Tem细胞对联合治疗呈现良好应答。进一步的整合分析表明，cTem细胞与联合治疗的应答特异性相关，而Tpex细胞则对联合治疗和抗PD-1单药治疗均有帮助。值得注意的是，KIR+CD8+ T细胞亚群和FOXP3+ CD4+调节性T细胞在联合治疗后的无应答者中特异性富集。这些发现加深了对免疫应答和耐药机制的理解，鉴定了一系列具有极大前景的潜在治疗性靶点和生物学标志物，为体外扩增肿瘤特异性T细胞贡献了新方法。

研究4：揭示了系统性IFN-I与局部 TLR7/8激动剂联合治疗可进一步增强anti-PD-1的抗肿瘤活性

文章标题：Systemic IFN-I combined with topical TLR7/8 agonists promotes distant tumor suppression by c-Jun-dependent IL-12 expression in dendritic cells

发表时间：2025.01.23

发表期刊：Nature Cancer

组学技术：单细胞转录组（scRNA-seq）

奥地利维也纳医科大学的研究团队在Nature Cancer发表了题为“Systemic IFN-I combined with topical TLR7/8 agonists promotes distant tumor suppression by c-Jun-dependent IL-12 expression in dendritic cells” 的研究成果。

首次发现I型干扰素（IFN-I）联合外用TLR7/8激动剂咪喹莫特（IMQ），对黑色素瘤和乳腺癌等浅表肿瘤治疗效果良好，其作用机制涉及c-Jun/AP-1介导IFN-I激活DC中的TLR7/8信号传导，上调趋化因子CCL2和IL-12，从而抑制VEGF-A的产生，引起肿瘤坏死和消退。口服IMQ或IFN-I用药结合外用IMQ的联合治疗在肿瘤转移部位产生CD8+T细胞依赖性应答，免疫检查点抑制剂PD-1能够加强联合治疗的效果。为肿瘤治疗提供了新策略。

研究5：解析NSCLC新辅助化免耐药相关因素

文章标题：Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small cell lung cancer

发表时间：2024.12.10

发表期刊：Nature Genetics

组学技术：Bulk 转录组、单细胞转录组、空间转录组

同济大学附属上海市肺科医院张鹏、张乐乐团队，同济大学生命科学与技术学院王晨飞团队，同济大学医学院孙毅团队和中科院生化细胞所曾安团队合作在Nature Genetics发表了题为“Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small cell lung cancer”的文章。通过整合单细胞转录组测序数据（scRNA-seq）、批量转录组学数据（bulk RNA-seq）和空间转录组学数据来分析新辅助ICB治疗前后肿瘤细胞的组成和空间结构及TME，确定了与该疗法不良反应相关的癌细胞状态、基质细胞和免疫细胞类型及其空间组成等。揭示了不同肿瘤细胞特征和微环境区域，及其在治疗反应中表现出的显著异质性和动态变化。该研究为了解与NSCLC ICB联合化疗反应性相对应的不同细胞和分子成分提供了见解。

研究6：揭示结直肠癌PD-1免疫治疗不同反应的细胞动态

文章标题：Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in colorectal cancer

发表时间：2024.07.08

发表期刊： Cancer Cell

组学技术：单细胞转录组、免疫组库

北京大学张泽民院士团队在Cancer Cell上发表题了为“Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellulardynamics underlying different responses to immunotherapy in colorectal cancer”的文章。本研究主要探讨了结直肠癌患者在接受PD-1阻断治疗时，肿瘤微环境和全身免疫系统的动态变化。在治疗过程收集和分析来自22位患者的169个匹配样本，绘制了PD-1阻断下人类结直肠癌的跨组织单细胞图谱。利用非负矩阵分解（NMF）方法，识别与不同治疗反应状态相关的细胞程序，揭示了肿瘤微环境中细胞如何协调变化以响应PD-1阻断治疗。具体而言，Tex和Ttr 样细胞与治疗效果密切相关，并且 Tex 细胞在 PD-1 阻断后与多种其他肿瘤富集细胞类型显示出相关的比例变化。揭示了肿瘤中血液相关 Ttr 样细胞的耗竭程度较低的表型，并发现它们的丰度越高表明治疗效果越好。最后，基线时循环 CD8+ T 细胞中较高的MHC II 相关特征与更好的反应有关。