侵袭性GAS感染辅助治疗：耐药挑战下，利奈唑胺能否替代克林霉素？
侵袭性GAS感染辅助治疗：耐药挑战下，利奈唑胺能否替代克林霉素？
随着克林霉素耐药性的增加，利奈唑胺是否能成为治疗侵袭性A族链球菌（GAS）感染的替代选择？《柳叶刀-感染病》最新发表的研究通过回顾性分析195家美国医院的数据，为这一临床问题提供了重要参考。
侵袭性A族链球菌（GAS）感染，如坏死性软组织感染和链球菌中毒性休克综合征，因其高死亡率一直是临床治疗的难点。克林霉素作为辅助治疗药物，通过抑制毒素产生在临床中广泛应用，但随着全球GAS对克林霉素耐药性的增加，其治疗地位正受到挑战。利奈唑胺作为一种具有类似作用机制的抗菌药物，能否成为克林霉素的替代选择呢？《柳叶刀-感染病》（The Lancet Infectious Diseases）最新发表的一项研究通过对195家美国医院的1 095名患者进行回顾性分析，评估了利奈唑胺对比克林霉素辅助治疗侵袭性GAS感染的潜力。
研究背景
侵袭性A族链球菌（GAS）感染是一种严重的疾病，尽管现代医学在支持性治疗、感染源控制和抗菌药物使用方面取得了进展，但其死亡率仍然居高不下。
克林霉素作为一种蛋白质合成抑制剂，已被证明可以减少GAS毒力因子和外毒素的表达和产生。因此，在严重侵袭性GAS感染和相关坏死性软组织感染（NSTI）的治疗中，克林霉素被推荐作为β-内酰胺类的辅助治疗。然而，随着GAS对克林霉素的耐药性不断增加，其作为辅助治疗的有效性受到质疑。
与此同时，利奈唑胺作为一种噁唑烷酮类抗菌药物，也被发现能够通过抑制蛋白质合成来抑制毒素和毒性因子的产生。然而，目前关于利奈唑胺在侵袭性GAS感染中的临床疗效数据仍然有限。
试验设计
本研究通过模拟目标试验的方式，回顾性分析了2016年至2021年在美国195家医院接受β-内酰胺类治疗的侵袭性GAS感染成年患者的临床数据。研究使用PINC AI数据库，纳入GAS培养阳性（单一微生物）的患者，患者在培养后3天内接受辅助治疗（利奈唑胺或克林霉素），并完成至少连续3天的β-内酰胺类治疗。
研究的主要终点是院内死亡率，通过倾向评分的重叠加权方法进行校正后的危险比（aRR）评估。次要终点包括存活患者的住院时长和艰难梭菌感染发生率。
表1. 目标试验和模拟试验的关键要素概述
_ 目标试验 模拟试验
纳入标准 经培养确诊为侵袭性GAS感染（单一微生物）、接受β-内酰胺类治疗的成人住院患者，且可在指示培养后72小时内进行随机分配。 在PINC AI数据集中，2016-2021年期间经培养确诊的侵袭性GAS感染（单一微生物）、接受β-内酰胺类治疗的成人住院患者，且在指示培养后3天内接受抗毒素治疗。
治疗策略 在获得指示GAS培养结果3天内开始β-内酰胺类治疗，并持续至少连续3天；辅助抗毒素（克林霉素与利奈唑胺）治疗在培养取样当天或随后3天内开始。 同目标试验。
研究分组 患者在培养后3天内随机分配至克林霉素组或利奈唑胺组；研究者和患者均了解分组策略（实用、非盲法、开放标签、非劣效性）；根据方案，不允许在利奈唑胺和克林霉素之间切换。 患者分配至与其观察治疗相匹配的抗毒素疗法中；基线特征的差异和适应证的混杂将通过建立倾向得分加权队列来处理；排除在此期间接受两种药物治疗的患者。
随访时长 从随机分组（开始使用抗毒素）时开始，到死亡、出院接受临终关怀、失访或90天时结束，以最早发生的时间点为准。 从开始使用抗毒素时开始，到死亡、出院接受临终关怀或出院回家或入住其他机构时结束。
结局指标 主要结局：至90天全因死亡（或出院临终关怀）时长；次要结局：感染导致的90天死亡率、全因院内死亡率、90天疾病复发率、幸存患者使用抗毒素后的住院时间、使用抗毒素后90天内发生需要治疗的CDI、治疗期间发生血清素综合征、利奈唑胺不良事件（骨髓抑制、乳酸酸中毒）、感染相关截肢、清创术。 主要结局：全因院内死亡率（或出院临终关怀）；次要结局：幸存患者使用抗毒素后的住院时间、使用抗毒素后需要治疗的CDI发生率。
因果比较 意向性治疗效果；符合方案效果。 与意向性治疗效果和符合方案效果类似的观察效果。
分析计划 通过比较分配给每种治疗策略的校正后90天院内死亡风险，估算意向性治疗效果和符合方案治疗效果。 通过比较分配给每种治疗策略的校正后住院死亡风险，估算意向性治疗效果和符合方案治疗效果；为考虑适应证的混杂因素，将根据接受利奈唑胺治疗的概率生成倾向评分，该倾向评分将使用根据临床判断事先选定的患者和中心水平变量；将对两组之间的倾向评分进行重叠加权，并对重症监护病房住院时间、休克和清创或病源控制进行下游调整。
CDI：艰难梭菌感染；GAS：A族链球菌
研究结果
研究共纳入1 095例接受β-内酰胺类治疗的GAS感染患者，其中76%（829例）的患者接受了克林霉素辅助治疗，24%（266例）的患者接受了利奈唑胺辅助治疗。
图1. 研究流程
基线特征
利奈唑胺组患者比克林霉素组患者平均年龄更大（56.8 vs. 53.0；P=0.0011）、合并症更多（平均Elixhauser合并症指数评分：5.3 vs. 4.3；P＜0.0001）、电子序贯器官衰竭评估（eSOFA）评分最高（5-6分）的患者比例更高（8% vs. 3%；P=0.0017）、明确克林霉素不敏感的分离株比例更高（21% vs. 12%；P＜0.001）、进行清创或感染源控制的患者比例更低（29% vs. 38%；P=0.0047）。
表2. 基线特征
而克林霉素组患者已明确GAS感染（80 vs. 62%；P＜0.0001）、严重GAS感染（10% vs. 9%；P＜0.0001）或菌血症（58% vs. 47%；P＜0.0001）的患者比例更高，反映了克林霉素在典型的GAS严重综合征中的应用。
图2. 辅助使用克林霉素和利奈唑胺的侵袭性GAS感染患者
利奈唑胺与克林霉素的疗效对比
在重叠加权队列中，利奈唑胺组的院内死亡率（9.8%，26/266）与克林霉素组（7.0%，58/829）相比，aRR为0.92（95%CI：0.42～1.43，P=0.76），风险差异为-0.005（95%CI：-0.05～0.04，P=0.81），结果在5%的非劣效性边界内，达到非劣效性标准。
图3. 克林霉素对比利奈唑胺辅助治疗侵袭性GAS血流感染患者院内死亡率的风险比
此外，在存活者中，两组的中位住院时长（调整后比值0.96，95%CI：0.16～0.08，P=0.47）和艰难梭菌感染风险（aRR 1.76，95%CI：0.37～3.15，P=0.29）均无统计学显著差异。
研究结论
本项研究结果表明，在接受β-内酰胺类治疗的侵袭性GAS感染患者中，利奈唑胺作为辅助治疗的疗效不劣于克林霉素。利奈唑胺可能成为一种合理的替代方案，尤其是在克林霉素耐药菌株感染的患者中。然而，研究也存在一定的局限性，例如样本量限制了对某些亚组的分析能力，且研究仅纳入了接受至少3天β-内酰胺类治疗的患者，因此需要进一步的研究来确认利奈唑胺在疾病早期的经验性使用中的效果。
参考文献
Babiker A, Warner S, Li X, et al. Adjunctive linezolid versus clindamycin for toxin inhibition in β-lactam-treated patients with invasive group A streptococcal infections in 195 US hospitals from 2016 to 2021: a retrospective cohort study with target trial emulation [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2024 Dec;24(12):e737. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00732-1.]. Lancet Infect Dis. 2025;25(3):265-275. doi:10.1016/S1473-3099(24)00507-3