肾结石的形成机制与治疗进展
肾结石的形成机制与治疗进展
这是一篇关于肾结石的综述性文章，详细介绍了肾结石的定义、类型、形成机制、流行病学特征以及治疗方法等。文章内容专业且全面，具有较高的医学价值和参考意义。
肾结石是肾盂和肾盏中发现的游离或附着于肾乳头的矿物质沉积物，由晶体和有机成分构成。当尿液中某种矿物质过饱和时，便会形成结石。草酸钙是大多数结石的主要成分，许多结石是在以钙磷酸盐为基础的Randall's斑块上形成的，这些斑块位于肾乳头表面。结石的发生率高，可高达14.8%，且呈上升趋势，初次结石发作后的前5年内复发率可达50%。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素，进而可能导致高血压、慢性肾脏病和终末期肾病（ESRD）。治疗有症状的肾结石已从开放手术取石术发展到微创内镜疗法，从而减少了患者的并发症，提高了无石率，并改善了生活质量。迫切需要预防复发，这需要更深入理解结石形成的机制，以促进开发更有效的药物。
肾结石是肾盏和肾盂中的矿物结石（图1），它们游离或附着在肾乳头上。相比之下，弥漫性肾实质钙化被称为肾钙质沉着症。
尿液中某种矿物质过度过饱和时，就会形成尿路结石（称为肾结石或尿石症），导致晶体形成、生长、聚集并滞留在肾脏内。在全球范围内，大约80%的肾结石由草酸钙（CaOx）和磷酸钙（CaP）混合而成。由尿酸、鸟粪石和胱氨酸组成的结石也很常见，分别约占结石的9%、10%和1% 。尿液中也可能含有某些相对不溶性药物或其代谢物，导致肾集合管结晶（医源性结石）。例如，接受indinavir茚地那韦和atazanavir阿扎那韦等蛋白酶抑制剂治疗的HIV患者有发生肾结石的风险。茚地那韦和阿扎那韦均经肝脏代谢，相当大比例的药物经尿液排出后保持不变，导致其结晶并形成肾结石。即使作为多种药物方案的一部分使用，阿扎那韦也可能在尿液中结晶并形成肾结石。
难溶的饮食污染物也会结晶并形成结石。例如，三聚氰胺与狗和猫的死亡有关，并在2008年引起了中国的重大健康突发事件。婴儿配方奶粉中掺入三聚氰胺导致超过294，000名婴儿出现尿路结石和沙状结石，其中超过50，000名婴儿住院治疗；六名患者因此死亡。
结石形成是一种常见疾病，估计5年复发率高达50%。在过去的50年中，结石的患病率持续增加，由于生活方式、饮食习惯的改变和全球变暖，预计会进一步增加。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征被认为是结石形成的危险因素；相反，结石患者有患高血压、慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESRD)的风险。仅在美国，与结石病相关的费用也已经从2000年的20亿美元增加到2006年的100多亿美元。
肾结石患者的内科和外科治疗取得了重大进展。结石可以使用冲击波碎石术（SWL）粉碎，使它们能够通过尿液排出，或使用经皮肾镜取石术（PCNL）或逆行肾内手术（RIRS）手术取出。PCNL通过背侧切口直接使用内窥镜进入肾脏，而RIRS使用柔性光纤输尿管镜通过自然通道进入上尿路。药物疗法被用来促进结石排出和减少结石复发。我们对结石发病机理的理解也取得了重要进展。本文着重于当前实践的内科和外科治疗方式，以及当代对结石发病机理的理解。
流行病学
最近对七个国家的流行病学数据进行的调查显示，肾结石的发病率为每100，000人中114-720人，患病率为1.7-14.8%，在几乎所有国家，发病率似乎都在上升。根据国家健康和营养调查(NHANES)的数据，美国的肾结石患病率增加了近三倍，从1976-1980年期间的3.2%增加到2007-2010年期间的8.8%。2000年至2010年间，英国肾结石的终生患病率增加了63%(7.14-11.62%).
形成结石的机制因性别、种族和地理位置而异。虽然从历史上看，男性患结石的几率是女性的2-3倍，但最近的数据表明这种差异正在缩小。例如，美国全国住院患者样本数据显示，因结石住院的男女比例从1997年的1.7下降到2002年的1.3。1970年至2000年间，美国明尼苏达州罗切斯特市肾结石发病率的男女比例也从3.1降至1.3。在佛罗里达州（美国），与结石手术相关的资源使用分析显示，1998年至2004年间，女性的发病率增幅高于男性。在加拿大，1991年至2010年间结石治疗增加了48%，这主要是由于妇女接受治疗的人数增加。女性结石疾病激增的原因尚不明确，但一些人推测这可能是由于生活方式和饮食的变化导致女性肥胖率上升，这是结石形成的一个已知风险因素。
长期以来，已经公认结石患病率有种族和民族差异。在美国，非西班牙裔白人在种族和族裔群体中的患病率最高（10.3%），其次是西班牙裔（6.4%）和非西班牙裔非裔美国人（4.3%）。NHANES II（1988年至1994年）与NHANES III（2007年至2010年）数据的比较表明，西班牙裔和非裔美国人肾结石患病率的上升幅度几乎是白人的两倍。
结石病的地理差异典型地反映了环境风险因素，在炎热干燥的气候中结石病患病率较高。在美国，肾结石在南部和东南部地区最为普遍，在西部地区发病率最低。在控制了其他因素后，环境温度和阳光已被证明与结石患病率独立相关。
许多系统性疾病和因素与肾结石风险增加有关。大型前瞻性队列研究显示，体重、体重增加、体重指数和糖尿病与肾结石发病风险相关，在某些队列中，女性受影响程度大于男性。基于最近NHANES数据的多变量模型显示，55%肥胖和59%糖尿病与肾结石的风险增加相关。代谢综合征也与肾结石风险有关，NHANES数据表明代谢特征的数量与结石风险相关。Jeong发现，在对混杂变量进行调整后，亚洲代谢综合征患者的影像学肾结石检出率高出25%。
最后，心血管疾病的风险与肾结石的病史有关，尽管因果关系尚未确定。Ferraro表明，有结石病史的女性发生心血管疾病的风险略有增加，但在三个大型前瞻性队列中的男性中并不存在。同样，在加拿大医疗保健系统中登记的个人中，结石患者发生心肌梗死的风险高出63%，女性受影响大于男性。调整混杂因素后的配对分析显示，在美国明尼苏达州奥姆斯特德县，结石患者发生心肌梗死的风险比普通人群高31%。
机制/病理生理学
来自结石患者的数据提供了对肾脏的视觉和组织学观察、尿液的显微镜和生化分析以及结石结晶性质的测定。这种观察数据只能在结石形成的漫长过程结束时产生一个“快照”。为了理解理论上的机理细节，已经开发了动物和细胞培养模型。事实上，从这些研究中获得的结果使人们对结石形成的发病机理有了更好的了解，并在此进行了描述。
肾结石的微观结构
肾结石是固体块，大小从一粒沙子到一颗珍珠（或更大）——结石不一定会引起症状。根据其成分，结石的颜色为黄色或棕色，外观光滑或呈锯齿状。
它们由晶体（图2）和有机基质（图3）组成，有机基质不仅包裹着晶体，还存在于晶体内部和晶间空间。
钙化结石的基质包含许多大分子，包括骨桥蛋白（在骨的生物矿化中也有作用）、inter α抑制剂（一种血浆蛋白）和尿凝血酶原片段1（upt f1）——所有这些通常都存在于尿液中，尽管数量很少。基质还含有各种形式的脂质，这些脂质已被证明可诱导晶体成核。晶体和基质之间的结合似乎在晶体成核的早期就开始了，并在发育中的结石的形成和生长阶段持续进行。尽管一些尿分子，如UPTF1，被认为是结晶抑制剂，但其他分子如骨桥蛋白可同时作为结晶的抑制剂和促进剂。这些分子似乎是作为对矿化的保护性反应而产生的。然而，CaOx和CaP晶体都显示出诱导抑制和/或调节结晶的大分子的产生。
结石类型
四种主要类型的结石是以它们的主要成分命名的。钙结石是最常见的，以草酸钙CaOx和磷酸钙CaP晶体的形式单独或组合出现。大多数肾结石部分或全部由CaOx组成，CaOx以一水或二水的形式存在。
一水草酸钙(COM)的单个晶体薄而呈板状，通常通过孪晶形成“哑铃”状，如在尿液沉积物中所见。在结石内部，玉米晶体呈放射状排列成扇形轮廓，具有明显的同心纹层，表明晶体和结石向外生长。
二水草酸钙(COD)晶体在尿沉淀物和肾结石中都具有特征性的四方双锥形状。CaOx结石很小，外表有光泽，通常含有COM和COD晶体。COM比纯COD更常见。在混合结石中，COD晶体主要存在于结石表面，看起来呈锯齿状。相比之下，纯COM石表面光滑。CaOx结石的形成是一个多步骤的过程(见下文)。高钙尿症、高草酸尿症和低柠檬酸尿症是主要的危险因素。
磷酸钙（CaP）主要以碱性磷酸钙（羟基磷灰石）、二水磷酸钙（磷酸钙二水合物）或三磷酸钙（磷钙石）的形式存在。纯磷酸钙结石极为罕见。羟基磷灰石是肾结石中最常见的晶体，通常是一种粉末状物质，填充在其他类型晶体，尤其是草酸钙晶体之间的空隙中。磷钙石在肾结石和尿液沉积物中都非常罕见。二水磷酸钙Brushite 经常出现在肾结石中，并以放射状排列的薄刀片状晶体的玫瑰花结形式存在。高钙尿症、低柠檬酸尿症和尿液pH值升高是形成结石的主要风险因素。
尿酸结石占全球所有肾结石的8-10 %,在肥胖和胰岛素抵抗的结石形成者中发病率不成比例，肥胖和胰岛素抵抗是代谢综合征的两个主要组成部分。与钙结石类型不同，过度酸性的尿液(pH值< 5.5)被认为是导致尿酸性肾结石的主要异常。除了尿酸在低尿pH值和脱水时的不溶性之外，导致过量尿尿酸排泄的疾病，即高尿酸尿症，也与尿酸结石形成有关。这些高水平可能是由于过量摄入富含嘌呤的食物或内源性尿酸过量产生，如痛风(痛风素质)等疾病。嘌呤分解代谢增加(可能发生在骨髓增生性疾病或接受化疗的患者中)和使用阻止尿酸肾脏重吸收的药物也是促成因素。大多数尿酸结石是致密的，看起来像鹅卵石，有一个松散聚集的无水尿酸晶体的中心核心，周围是放射状的柱状无水尿酸晶体，呈同心层状组织。一些结石显示出紧密的外层，包裹着由无水尿酸、二水尿酸和与有机物质混合的COM晶体组成的多孔易碎内部。
鸟粪石，也称为“感染结石”，占全球所有结石的7–8%，通常是由产尿素酶生物(如变形杆菌或克雷伯氏菌)感染引起的氨生成增加引起的。随后的碱性尿液导致六水磷酸铵镁晶体的形成。鸟粪石和相关的碳酸磷灰石晶体可以快速生长成称为鹿角形的大结石，因其占据肾盂和肾盏的角状突出物而得名。虽然历史上担心它们与高死亡率的联系，但鸟粪石及其与尿脓毒症和感染的联系现在可以用外科手术和抗生素治疗。在现代，这些结石类型因其复发优势而更为人所知，特别是在免疫功能低下且结石清除不完全的患者中。鸟粪石是斜方“棺材盖”形鸟粪石晶体的大聚合体，覆盖有球状碳酸磷灰石晶体，并混合有细胞碎片，通常包括细菌。
最后，胱氨酸结石的形成是由于氨基酸胱氨酸的肾转运蛋白的常染色体隐性缺陷。胱氨酸重吸收的缺乏导致尿中胱氨酸排泄增加。在正常的尿液pH值下，胱氨酸是不溶的，并形成胱氨酸晶体，该晶体可聚集形成复发性肾结石和膀胱结石。胱氨酸结石致密，呈琥珀色，稍不透明，内部同质。结石和尿沉淀的高倍放大显示了胱氨酸晶体独特的六角形结构。
结石形成的化学过程
未过待续。。。