Science | 造血干细胞通过胞质吞噬获取巨噬细胞膜蛋白达到驻留骨髓目的
Science | 造血干细胞通过胞质吞噬获取巨噬细胞膜蛋白达到驻留骨髓目的
骨髓中的常驻细胞群能够生成所有类型的血细胞，以进行组织维持和再生。受昼夜节律控制的分子振荡驱动着部分造血干细胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）周期性地进入循环系统；这些在外围巡逻的HSCs提供了应对和修复急性以及慢性造血组织损伤的关键细胞资源。HSCs的动员也可以通过药理手段诱导，通过调控干细胞在骨髓中保留的细胞因子信号通路进行治疗干预，例如通过暴露于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或通过抑制CXCR4与其配体CXCL12之间的相互作用。
动员的HSCs的自体和异体移植长期以来一直是对抗多种退行性和癌性疾病（如遗传性、获得性或细胞毒性治疗引起的骨髓衰竭综合症、免疫缺陷或血液恶性肿瘤）的主要治疗手段。研究表明，HSCs群体的分子和功能异质性是维持、再生和修复终身组织的重要驱动力和保障。然而，骨髓中特定HSCs亚群的分子和空间决定因素尚未明确。
来自Albert Einstein医学院的Paul S. Frenette团队在Science上发表题为"Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis"的文章。该研究发现高度纯化的HSCs通过胞质吞噬（一种快速且高效的能够从邻近细胞获取膜结合蛋白的方法）来获取其在骨髓中的驻留和保留能力。
研究团队首先通过流式细胞术分析了小鼠HSCs及其后代细胞表面表达的蛋白质，特别关注巨噬细胞标志物F4/80的表达情况。结果显示，约75%的高度纯化的HSCs表达F4/80。通过竞争性骨髓移植实验，评估了F4/80阳性和阴性HSCs的长期多系再生能力。实验发现，F4/80阳性的HSCs在移植后具有较低的骨髓嵌合能力，且再生能力较弱。研究者通过药理学方法（如G-CSF和CXCR4拮抗剂plerixafor）诱导HSCs的动员，并评估了F4/80阳性和阴性HSCs的动员能力。结果显示，F4/80阴性HSCs更容易被动员到外周血中，而F4/80阳性HSCs则主要留在骨髓中。
接下来，研究团队使用了CD169-Cre;iTdTomato小鼠模型，跟踪巨噬细胞标志物（如CD169）在HSCs中的表达情况。他们发现，HSCs能够通过与巨噬细胞的直接接触，获得这些标志物，而不是自身表达这些标志物。研究人员进一步研究了巨噬细胞向HSCs转移CXCR4的过程。他们发现，F4/80阳性HSCs表面CXCR4的表达水平较高，而其mRNA水平并无显著差异，表明CXCR4是通过细胞间转移而获得的。通过共培养实验，研究人员证明了HSCs可以通过胞质吞噬的方式，从巨噬细胞中获得膜结合蛋白。实验使用了带有荧光标记的巨噬细胞和HSCs，并通过共聚焦显微镜观察了膜片段的转移。研究团队发现，C-Kit在这一过程中起到了关键作用。通过抑制C-Kit信号，他们发现HSCs与巨噬细胞之间的胞质吞噬作用显著减弱，进一步证明了C-Kit在这一过程中的重要性。研究人员还进行了人类HSCs的相关实验，发现这些细胞同样可以通过胞质吞噬获得巨噬细胞标志物，且这些标志物的获取与C-Kit的表达水平密切相关。
这些实验共同揭示了HSCs通过C-Kit介导的胞质吞噬作用，从巨噬细胞中获得关键膜结合蛋白，并借此调控其在骨髓中的驻留和功能的机制。这些发现揭示了HSCs的一个新的调控机制，可能为未来临床上更有效地动员HSCs提供新的策略。