癌症治疗的早晚会影响疗效吗？昼夜节律与癌症治疗时间的关系

癌症治疗的早晚会影响疗效吗？昼夜节律与癌症治疗时间的关系

人体内有一个自然的生物钟，称为昼夜节律（circadian rhythm）。在一天24小时中，身体细胞和组织的运作会随着时间的变化而波动，影响细胞的修复、代谢和免疫系统等功能。癌症细胞的活动也会受到昼夜节律的影响，因此治疗时间可能对疗效和副作用产生重大影响。那么，一天中的什么时段进行抗癌药物治疗最好呢？

2023年，韩国Kim医师开展了一项研究，探讨在一天中的特定时间进行靶向药物加化疗药物（rituximab + CHOP）治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的时间疗法。研究结果显示，对于女性DLBCL患者，与上午的R-CHOP治疗相比，下午的治疗可以减少毒性，同时提高疗效和生存期。然而，对男性患者则没有观察到显著差异。

同年，瑞士苏黎世联邦理工学院的分子肿瘤学家Diamantopoulou研究团队在《细胞生物学期刊》发表了一篇综述论文，讨论昼夜节律在肿瘤进展和扩散的影响，以及治疗时间对预后的影响。研究发现，昼夜节律不仅与肿瘤的发生有关，而且控制癌症的进展和转移，但这种节律的时间因癌症类型而异。例如，乳腺癌有可能在夜间转移，而前列腺癌和多发性骨髓瘤则在白天。

根据人体昼夜节律的原理，抗癌药物的耐受性和敏感性也随着一天中不同时间段而变化，因此某些化疗药物会安排在上午、下午或夜间进行，可能有助于提高治疗效果并减少副作用。这些治疗策略已显示出有希望的治疗成果，但目前尚未广泛应用时间疗法的原因之一是目前尚未有精准模式来确定最佳治疗时间。

在化学治疗方面，根据1990-1997年间的一些细胞生物学研究，对于转移性大肠直肠癌患者，选择白天输注oxaliplatin化疗药物、晚上输注5-FU 化疗药物，可以减少副作用，并延长生存时间。1985年，另外一项类似的研究中，对于卵巢癌患者，白天输注adriamycin、晚上输注cisplatin的治疗组，比输注时间相反的对照组有更少的副作用。然而，oxaliplatin 和 5-FU 的时间疗法研究在后续的临床试验中并未得到一致性的结果。

在免疫治疗方面，免疫治疗的效果同样受到昼夜节律的影响。免疫系统的活动在清晨和白天达到高峰。因此，某些免疫治疗可能在早上或白天进行时效果最佳。2021年的一项免疫学研究显示，晚期黑色素瘤患者在下午4：30之前接受免疫检查点抑制剂ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab输注，其整体生存期比下午4：30之后接受治疗的患者“几乎翻倍”。另一项对非小细胞肺癌患者的试验中，那些在中午12：45分之前接受免疫检查点抑制剂nivolumab治疗的患者，其疾病无恶化生存期和整体生存期“比稍晚接受治疗的患者增加了四倍”。不过以药代动力学的角度来分析，无法解释为什么几个小时的时间差异就会影响生存期？因为免疫治疗会在体内停留一段时期。

德国柏林医科大学Dr. Ector和Granada博士的研究团队为了发展个性化精准疗法，开发了一种能即时成像与综合计算数据分析相结合的高通量方法，确认一天中癌症治疗的最佳时间。研究结果于2024年发表在《自然通讯》杂志上。他们利用高通量方法来筛选不同时间点的药物敏感性，并发现细胞的昼夜节律强度、生长动态和药物敏感性等因素都会影响药物疗效的时间依赖性。这种根据肿瘤细胞的昼夜节律在各种癌细胞系模型中筛选多种药物的量身定制疗法，提供了一种优化抗癌药物治疗时间的新策略，有助于提升疗效并减少副作用。并且进一步向个性化癌症治疗迈进，不过目前尚未应用于临床患者。

整体而言，依据昼夜节律来确定一天中治疗癌症的最佳时间，是一项复杂的挑战。因为癌症的时间疗法的最佳时间并非固定不变的，需要考虑药物种类、癌症亚型以及患者个体差异等因素。因此，未来需要更多临床研究来验证时间疗法的有效性和安全性，以及开发更精准的工具来预测患者的最佳治疗时间。