【科普课堂】细胞内的蛋白质定位·视频精讲
【科普课堂】细胞内的蛋白质定位·视频精讲
细胞被组织成许多不同的区室，例如胞质、细胞核、内质网（ER）和线粒体。几乎所有蛋白质都是在胞质中合成的，但每个细胞区室都需要特定的一组蛋白质。那么，细胞如何调控蛋白质的定位以确保它们到达正确的位置呢？
蛋白质在细胞内的区室化分布
细胞被组织成许多不同的区室，例如胞质、细胞核、内质网（ER）和线粒体。几乎所有蛋白质都是在胞质中合成的，但每个细胞区室都需要特定的一组蛋白质。那么，细胞如何调控蛋白质的定位以确保它们到达正确的位置呢？在第一部分演讲中，Manu Hegde 回顾了这一领域的研究历史，并重点介绍了一些关键实验，这些实验奠定了我们对蛋白质定位机制的现有理解。
蛋白质定位的质量控制
在第二部分演讲中，Hegde 解释道，尽管蛋白质定位系统通常运行准确，但有时也会出错。这可能是由于基因突变、细胞器内的压力，或者任何复杂过程所固有的效率低下所导致。作为研究生时，Hegde 使用体外无细胞系统研究朊蛋白（prion protein）向内质网（ER）的转运。他发现，一小部分朊蛋白并未如预期完全穿过内质网膜，而是停留在跨膜状态。他担心这可能是体外系统的实验伪影，于是设计了在小鼠中的实验，以研究错误定位的跨膜朊蛋白增加会产生什么影响。他发现了一个惊人的结果——即使是跨膜朊蛋白含量的少量增加，也会导致小鼠神经退行性病变的加剧。
事实证明，不完全转运并非朊蛋白所独有。Hegde 作为独立研究者时，其实验室继续研究为何会发生这种现象，以及细胞如何监测和降解未正确定位的蛋白质。他的研究深入揭示了这一领域的重要机制。
蛋白质定位信号的识别
分泌到细胞外或定位于质膜的蛋白质，首先需要被转运到内质网（ER）的腔内或插入到ER膜中。数以千计的蛋白质，各自带有独特的信号序列，通过这一通路移动。那么，蛋白质转运机制如何识别这些多样化的信号并正确定位蛋白质呢？在他的第三部分演讲中，Hegde 描述了其实验室利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）研究蛋白质转运机制的过程，展示了其在识别和处理分泌蛋白或膜插入蛋白的不同阶段的结构细节。这些实验获得的结构信息解释了转运机制如何在需要识别多样化信号序列时，仍能以高精度完成工作。
Ramanujan Hegde
本科期间，拉马努詹（Manu）Hegde 在芝加哥大学学习生物学，最初打算成为一名医生。他将暑假和空闲时间用于实验室工作，并在其中爱上了基础研究中的问题解决过程。随后，Hegde 离开了芝加哥的寒冬，前往阳光明媚的加州大学旧金山分校，完成了医学博士和哲学博士（MD-PhD）联合学位课程。在此期间，他决定以基础研究为职业方向，并加入美国国立卫生研究院（NIH），担任研究员达11年之久。
2011年，Hegde 移居英国剑桥的分子生物学实验室（Laboratory of Molecular Biology），其研究重点为蛋白质生物合成和质量控制的机制。
Hegde 的研究贡献得到了高度认可，他于2013年当选为欧洲分子生物学组织（EMBO）成员，并于2016年当选为英国皇家学会院士（Fellow of the Royal Society）。