中国医科大学孙逊团队揭示肠道菌群在肠—肝轴修复中的重要作用
中国医科大学孙逊团队揭示肠道菌群在肠—肝轴修复中的重要作用
人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，是一个复杂且高度多样化的生态系统，在维持肠道和肝脏健康以及肠—肝轴稳态方面发挥着重要作用。关键的肠道菌群、微生物代谢物以及免疫调控系统影响着微生物组成和肠道完整性，在改善肠道和肝脏炎症、促进肠-肝轴修复中发挥积极作用。
中国医科大学基础医学院孙逊团队在hLife上发表了题为“The crucial function of gut microbiota on gut–liver repair”的文章（图1），该文章结合肠—肝轴双向通讯系统探讨了关键肠道菌群和微生物代谢产物之间的相互作用及其在维持肠道完整性和促进肝脏再生中的关键功能，并对其调控机制和潜在治疗策略进行了深入分析，强调了精准医学框架内个性化微生物干预的前景，对于加速基础研究到临床应用的过渡以及防治相关肠、肝疾病提供了理论基础。
图1 论文标题及作者信息
做为肠上皮营养和能量来源以及在脂肪生成和糖异生中发挥关键作用的SCFAs，除了能够维持肠道屏障完整性、减少炎症，还可以通过肠—肝轴影响肝功能。例如，在胃肠道中合成的SCFAs，尤其是丁酸盐，通过与GPR43和GPR109A受体相互作用产生促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β，导致肠道炎症。同时，丁酸盐还能调节HDAC1/miR-155激活巨噬细胞极化并影响免疫反应，通过上调Sirt1和下调miR-22，促进肝细胞死亡。此外，丁酸盐还通过NF-κB和PI3K/AKT/mTOR途径强调了其在肝脏炎症中的功能（图2）。
图2 丁酸盐对肝脏和肠道稳态的调节作用
作为重要的内源性化合物，胆汁酸（BAs）在肝脏生理过程中发挥多方面的作用，包括肝脏再生、代谢平衡以及炎症调节。它们的合成和代谢涉及复杂的酶促反应和相互作用，尤其是与肠道微生物群的互作影响着BAs的组成和功能。BAs在胆囊中合成并分泌到肠道中，初级胆汁酸由肠受体ABST输出，随后转运到肝脏。肝脏中的初级胆汁酸可以通过四种不同的机制影响肝稳态：FGF19、mTOR、β-catenin和TGR5。初级胆汁酸通过刺激FXR激活FGF19信号传导过程。随后，FGF19刺激Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，促进肝细胞增殖和肝再生。mTOR的激活以及β-catenin刺激cyclin D的增加，诱导肝细胞增殖。当TGR5受到胆汁酸的刺激后导致cAMP-PKA途径激活，随后激活Kupffer细胞，导致TNF-α和IL-6表达量降低，进而抑制肝脏炎症（图3）。
图3 胆汁酸对肝脏和肠道稳态的调节
肠道微生物能通过调节免疫细胞功能和细胞因子合成来影响肠道稳态和免疫反应。例如，Faecalibacterium prausnitzii通过促进CD4+、CD25+、Treg细胞的生成，增强IL-10的释放，减轻肠道炎症；Bifidobacterium breve通过TLR2/MyD88信号通路促进CD103+树突状细胞分泌IL-10/IL-27，诱导Tr1细胞积累，减轻肠道炎症（图4）。这些免疫调节功能使其成为治疗肠道炎症和肝脏疾病的潜在益生菌。
图4 肠道内稳态和免疫反应的微生物调节
肠道微生物也能通过调节免疫系统影响肝脏疾病（图5），如Bacteroidetes等菌群代谢膳食纤维生成SCFAs，激活GPR43受体和NLRP3炎症小体，促进IL-18释放，增强肠道屏障完整性，减少LPS进入肝脏；同时通过抑制组蛋白乙酰转移酶活性降低肝脏的炎症反应。除此之外，肠道微生物群通过免疫系统还能够调节肝脏疾病，如：MASH的进展、肝癌的转移以及乙肝病毒的清除等。这些发现为开发针对肠—肝轴疾病的个性化治疗策略提供了重要的理论依据。
图5 微生物通过免疫系统调节肝脏疾病
综上所述，肠道微生物通过代谢产物和免疫调控等多种机制在肠道—肝脏轴中发挥重要作用，对肠道微生物促进肠道稳态与肝脏修复的研究揭示了其在临床治疗中的潜力。未来，随着进一步机制研究的深入，AI在多组学数据整合、疾病风险预测及干预方案优化方面的技术创新，以及工程化益生菌和合成菌群的安全性及长期疗效的人源化动物模型和大规模临床试验中的验证，都将不断推动肠道微生物对肠道-肝脏轴修复的研究向临床转化发展。