症状遍及全身的黏多糖贮积症，如何及早识别与干预？
症状遍及全身的黏多糖贮积症，如何及早识别与干预？
黏多糖贮积症（MPS）是一组罕见的遗传代谢疾病，可导致全身多系统损害。随着国际MPS关爱日的到来，让我们一起了解这种疾病的诊断要点和治疗方案，以及如何为患者提供更好的支持。
黏多糖贮积症（MPS）是一组编码酸性黏多糖（GAG）分解代谢的溶酶体酶的遗传缺陷引起的遗传代谢病。MPS收录于国家《第一批罕见病目录》，具有多种分型，疾病累及多系统，治疗难度大、易致残，患者长期承受病痛折磨，诊疗与生存困境亟待得到各界的更多关注。
把握显著症状，有助高效诊断
由于MPS罕见而复杂，部分医疗机构及临床医生对疾病认知不足、检测手段缺乏，严重制约了MPS的早期筛查、诊断和后续治疗，导致患者容易遭遇误诊、漏诊。目前已报道的MPS共有8个类型、12种相关致病基因，只有把握好不同分型的典型症状，才能够更有效地鉴别出MPS。
MPS患儿有一种或多种GAG在细胞内无法被代谢，随着疾病进展，GAG会在多系统、多脏器中贮积，影响患儿健康，是一种进行性加重的疾病，最终造成无法恢复的脏器损伤，青少年时的症状一般会比儿童时更明显。
MPS可能会有粗糙面容、眉毛浓密、面部骨架突出等头面部特征，部分分型可能会出现智力下降（如I型、II型、III型）或骨骼畸形、个子矮小（尤其IVA型），还可能有瓣膜性心脏病等心血管系统疾病、肝脾肿大等消化系统损害。
遇到出现以上多系统症状的患者，应尤其警惕是否是MPS。患者早期表型不太明显，可能只有个子矮小或轻微驼背的症状，也不能排除这种罕见病，可以进行尿GAGs检测、酶学或基因检测来协助早期诊断。
MPS在欧美国家比较常见的分型为I型、IVA型，而国内比较常见的是II型和IVA型。II型重症患者的智力、面容、身高、骨骼均受影响，结合多系统症状要及时诊断；IVA型患者的智力一般不会受到影响，但对骨骼发育影响较大，患儿逐渐有驼背倾向，且容易个子矮小，可能到三至四岁身高增长就几乎停滞了。
此外，包括II型在内的其他MPS分型患者，往往因GAG贮积而关节粗大、僵硬，手指难以伸直，而IVA型患者可能会关节过于柔韧，例如手指能比常人向后弯曲更多，可在临床诊断中留心识别。
在鉴别诊断上，患有II型黏脂贮积症、GM1神经节苷脂贮积症或岩藻糖苷贮积症的患儿出生时常有MPS样表型，但尿GAGs均无异常。因此，如果尿GAGs检查呈阴性，应考虑其他诊断可能性，可行尿寡糖、唾液酸及基因等检测，以排除寡糖和其他糖蛋白贮积。此外，酶分析有助于确认或排除这些疾病。
选择合适方案，兼顾对症干预
相较过去，MPS治疗方案的研究正在不断突破。尽管对部分分型患儿而言，仍无效果确切的干预手段，但即便受影响最严重的患儿，也有一系列对症治疗措施，减轻疾病影响，对其生活质量的提升带来益处。
酶替代疗法（ERT）
ERT是一种特异性治疗方案，目前在临床上已有I型、II型、IVA型、VI型、VII型的酶替代治疗药物应用。不论哪种分型，都是由某个基因的突变导致降解某一种GAG的酶出现缺失或异常，造成GAG累积过多。酶替代治疗以生物技术制造相应的酶，输送至MPS患者体内，代替患者体内有缺陷的酶进行正常运作，将过多的GAG降解掉。尽管不是所有病变都能完全恢复，但至少疾病症状会有所改善或减缓病情进展。
目前而言，酶替代治疗是一种“治本”的方法，以IVA型MPS患者为例，其治疗后骨骼异常进展通常能得到较好的缓解，重在及早治疗、长期使用，将疾病对患儿生长发育的影响降到最低，因此，早诊断、早干预是应对MPS的关键。
造血干细胞移植（HSCT）
近年来，脐带血干细胞移植（非骨髓干细胞移植）在国内的MPS患者治疗上也有所应用。酶替代治疗输入患者体内的酶属于大分子，很难通过血脑屏障进入脑神经系统，因此，部分对神经系统影响较重的MPS分型，酶替代治疗对神经系统的症状改善效果有限；相较于ERT，脐带血干细胞移植对神经系统症状的改善更佳。
普遍认为，HSCT建议用于小于22.5岁的重度MPS I型、MPS II型和MPS VI型患儿，对于年龄越小、症状越不明显的早期患者，脐带血干细胞移植的治疗效果更好，尤其神经系统更容易受到损害的I型、II型患者，而用于MPS IV型患儿的益处较少。HSCT成功后，酶活性迅速增加，36个月后尿GAGs水平降至正常范围，器官肿大和心肌病可能会消失，但角膜通常不会完全恢复至透明。
ERT的治疗费用较为昂贵，但在部分国家可及性仍比HSCT更好，因此国际上ERT应用更广。据报道，ERT与HSCT或基因治疗相结合，可能具有更好的治疗效果和更少的不良反应。
对症治疗与多学科管理
对症治疗，是改善MPS患儿身体情况、提升MPS患儿生活质量的重要途径。对MPS患儿家庭来说，由于部分家长过于关注对因治疗，部分对症干预措施反而可能会在日常的护理中有所忽视。
举例指出，对骨骼畸形较明显的VIA型MPS患者，如有驼背或脊柱弯曲严重的症状，可能会导致心肺受到压迫，很有必要进行脊柱矫正的治疗和康复；对于呼吸道容易梗阻的患者，建议备好家用呼吸机，让孩子睡眠时不会发生缺氧，提升睡眠质量；其他可能需要的干预包括治疗脑积水、中耳疾病，定期治疗关节疼痛和僵硬，对于MPS I型和VI型患儿，眼科随访也非常重要。
由于MPS是累及多系统的疾病，因此多学科、多专业的医生共同参与疾病管理就十分关键。浙江大学医学院附属儿童医院对MPS等罕见病有着成熟的多学科诊疗体系。医院会为MPS患者开展针对性的多学科会诊，视需求涵盖内分泌科、心内科、骨科、神经科、眼科、耳鼻咽喉科等科室；同时，院方建立了对外开放的儿童罕见病关爱中心，让罕见病患儿的家长们，能够通过线上、线下等方式及时找到医生进行咨询。
同时，浙江省卫生管理部门也支持建立MPS专家组，在省内定期进行科普宣传和规范治疗的培训，将MPS的诊疗经验及时分享给更多地方医院，以实现当地MPS群体的早诊早治。
望更多力量关注MPS
让治疗药物早日可及
在访谈的最后，提到MPS患者用药可及性的难题，首先对MPS的治疗前景表示乐观：“作为医生，我们希望手上的治疗方法越多越好。ERT、HSCT对不同分型的MPS患者都有不错的临床价值，我们相信，未来还会有更多的有效治疗方法，比如基因治疗，让患者的疾病最终得以根治。”
近期，MPS IVA型的唯一酶替代治疗药物即将在国内退市的消息，引发了多方关注。2024年5月，该药物在中国大陆的进口药品注册证即将到期，相关企业在2023年宣布，不再对该药品进行再注册。同时，包括这款药物在内的部分罕见病用药，一直有着价格较高的问题，患者家庭难以负担，进而又影响药物的供应动力。
据报道，罕见病相关机构正在开展多方协商、需求调研，推进以特殊药物进口的方式重新引进，仍在进一步沟通中。MPS患者公益组织正宇粘多糖罕见病关爱中心负责人郑芋向“医学界”表示，已完成了初步的患者调研，也感受到了国家和社会各界对MPS IVA型群体“断药”问题的关心，希望在多方协调下，促成问题解决，一步步走向MPS患者“药有所供、药有所保”的未来。
希望，能有更多力量关注、了解MPS这一群体，支持罕见病患者用药可及的心愿。 无疑，罕见病药品的供应与保障需要群策群力，国家医保、医药企业、商业保险、慈善基金等多层次协作，才能帮助更多患者用上高值罕见病药物，“罕见病问题的解决不是一夕之功，但我们可以共同向着美好的愿景奋斗。 ”
最后，以自身的体验鼓励广大患儿家长，要抱有积极的信心，“记得我小时候，就连抗生素在基层、乡村地区有时都用不上，现在的医学水平与卫生体系建设，正在突飞猛进地发展，是过去难以想象的，我常对家长们说，不要灰心，积极治疗，未来一定越来越好！”
参考文献：
[1]邹朝春,李正兰,戴阳丽,等.黏多糖贮积症的诊治水平现状[J].浙江医学,2023,45(12):1233-1236,1243.
[2]断药倒计时“黏宝宝”渴求生机[EB/OL].看看新闻KNEWS：https://k.sina.com.cn/article_6145283913_v16e49974902001xoqo.html