不要轻易放弃！细胞疗法为治愈系统性红斑狼疮带来新希望

不要轻易放弃！细胞疗法为治愈系统性红斑狼疮带来新希望

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，主要影响青年女性。尽管目前的治疗方法有限，但近年来细胞疗法，特别是间充质干细胞和CAR-T细胞治疗，为SLE患者带来了新的希望。本文将详细介绍SLE的病因、症状以及细胞疗法的最新研究进展。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），这是一种多发于青年女性的典型的自身免疫性疾病，而且部分临床表现还会凸显在皮肤上，更严重者还会引发红斑狼疮肾炎，出现肾衰竭等症状。可惜目前系统性红斑狼疮的病因仍未确定，患者的临床病症就是由于其免疫系统因未知原因，攻击自身体内的细胞，导致组织损伤、器官功能障碍等。

沙白，一位因为晚期红斑狼疮而选择放弃shengming的网红，其故事在网络上引起广泛关注和讨论。作为一名年轻女性，她经历了红斑狼疮漫长而痛苦的折磨。20岁时被诊断患有系统性红斑狼疮，她开始了与疾病长达23年的抗争。

这不仅让我们又想起了去年因红斑狼疮去世的香港演员周海媚，同样也饱受病痛折磨的她，最终没能战胜这场漫长的病痛之战。

现如今，医学已经进入到细胞治疗的时代，那么，细胞治疗能否为红斑狼疮患者带来新的临床益处？

什么是系统性红斑狼疮

尽管我们听得不多，但实际上，系统性红斑狼疮（SLE）是一种全球性的健康问题，据美国红斑狼疮基金会的数据，美国有超过 150 万人受到此病的影响，全球患者数至少为 500 万。在中国，红斑狼疮患者超过 100 万，患病率是全球第二高的，它实际的普遍性远比人们想象的高。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病。大家知道，一般情况下，免疫系统会保护我们不被病原体伤害，但红斑狼疮患者的免疫系统出现混乱，弄错目标，转向攻击我们自己的身体，导致各种伤害，而首当其冲的就是皮肤、关节、血液、肾脏和大脑。

这些器官和组织，在自身免疫系统的攻击下，会发生各种炎症和组织损害。这也是红斑狼疮症状复杂多变的原因。

肾内科医生是最常接诊红斑狼疮患者的医生之一，因为肾脏是最常受累的器官之一。据统计，约 40%60% 的红斑狼疮患者在疾病初期就会出现肾脏损害，而且 17%25% 的狼疮性肾炎患者可能发展为终末期肾病，即尿毒症。

此外，儿童红斑狼疮，即 18 岁前发病的红斑狼疮约占所有病例的 20%。近年来儿童红斑狼疮的发病率呈现上升趋势。

系统性红斑狼疮（SLE）的主要死亡原因包括并发心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肾功能衰竭和感染等。

目前红斑狼疮的常规治疗手段包括糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等，这些手段使得大部分患者的预后得到明显改善，然而，部分患者却治疗无效或者无法耐受。

此外，上述常规治疗手段也存在诸多副作用，限制了其使用。因此，仍有必要探索治疗SLE安全高效的新手段。

红斑狼疮可能出现的症状

由于我们不知道当免疫系统出现问题的时候，先攻击哪个器官，或者哪个器官最容易表现出症状，因此，我们需要注意以下这些红斑狼疮常见的症状：

• 疲劳和发热：患者可能会经历持续的疲乏和不断的低烧。这些症状是由于免疫系统异常活跃造成的全身性炎症。
• 关节疼痛、僵硬和肿胀：这些症状通常出现在手腕、手指和膝盖等关节部位，影响日常活动和生活质量。
• 面部蝴蝶状皮疹：这是红斑狼疮最典型的标志之一，通常出现在两颊和鼻梁上，形状像蝴蝶的翅膀。
• 日光敏感：红斑狼疮患者的皮肤可能对阳光过敏，阳光暴露可能会引发或加剧皮肤病变。
• 手指和脚趾在寒冷或压力下变色：这是“雷诺现象”，患者的手指或脚趾可能在寒冷或应激情况下变为白色或蓝色。
• 气短和胸痛：这些症状可能表明红斑狼疮影响到了肺部或心脏。
• 干眼症和视力问题：狼疮可能导致眼睛干涩和视力问题。
• 头痛、意识模糊和记忆丧失：当狼疮影响大脑时，可能会出现这些神经系统症状。

间充质干细胞治疗红斑狼疮的临床研究

近年来，研究人员发现间充质干细胞（MSCs）具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制。

2022年，《中华风湿病学杂志》发布了由国内风湿免疫学领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。

文章的通信作者是南京鼓楼医院孙凌云教授，其团队深耕于利用异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮，其中“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获2019年国家技术发明二等奖。

该共识总结[1]：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。在间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮过程中尚未见严重不良事件，患者耐受良好；间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效及预后。

间充质干细胞治疗红斑狼疮的机制：

1. 间充质干细胞（MSCs）具有强大的免疫调节特性，能够纠正SLE这一自身免疫性疾病患者体内失衡的免疫系统。MSCs剂量依赖性地抑制狼疮T细胞的G1/S期转化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）、抑制辅助性T细胞17（Th17）的生成来间接调控T细胞功能；MSCs促进狼疮患者外周血耐受性CD1c+树突状细胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通过MMPs剪切修饰自分泌的CCL2而抑制B细胞活化[1]。

图片来自文献[3]

2. 间充质干细胞（MSCs）具有强大的分化与修复受损组织的能力，当MSCs注射到SLE患者体内时，MSCs向炎症或者受损部位聚集，而后在特定环境的刺激下，MSCs可通过诱导分化，以及分泌一些细胞因子等来促进受损组织的内源性修复。

图片来自文献[4]

3. 正如前面提及的一样，SLE患者的MSCs可能经历了一个衰老过程，并伴随着表型缺陷、生长和免疫调节功能受损等。此外，这些细胞的迁移和归巢能力受损，也更容易发生凋亡。因此，许多学者推测SLE是一种潜在的MSCs介导的疾病，通过外源性补充健康的MSCs有可能成为治疗SLE的一种优势疗法[5]。

临床研究

1. 早在2010年，来自南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队就对15名患有持续活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 的患者进行干细胞治疗，并通过 SLE 疾病活动指数 (SLEDAI)、血清学特征（抗核抗体和抗双链 DNA（抗 dsDNA））和肾功能变化评估结果，发现移植同种异体干细胞可以显著降低狼疮患者的发病情况。15名患者接受间充质干细胞治疗后的随访期间内（平均随访时间为 17.2±9.5 个月），所有患者的临床症状均有改善，SLEDAI 评分和 24h蛋白尿水平均显著降低。在 12 个月的随访中，SLEDAI 评分从 12.2±3.3 降至 3.2±2.8，蛋白尿从 2505.0±1323.9 降至 858.0±800.7 mg/24 h。同时患者非肾脏相关的临床表现也有显著改善，且未出现严重的不良反应。

2. 昆明医科大学第一附属医院的研究团队将截至2018年6月1日之前的干细胞治疗数据进行统计分析，分析结果已发表在《北京大学学报医学版》。所有数据取自PubMed、科克伦图书馆、万方和维普数据库，包括8项研究，共涉及213名患者。其中3项研究随机对照试验，涉及66名患者。研究以SLE疾病活动评分、24h尿蛋白定量和补体C3定量为研究终点。间充质干细胞治疗组显示SLE疾病活动指数显著下降，24h尿蛋白显著下降。因此可以得出结论，现有证据表明，间充质干细胞治疗可以改善SLE患者的疾病活性、蛋白尿和低复合血症。但目前仍需要大规模和高质量的随机对照试验，以验证SLE患者MSC治疗的疗效和安全性。

3. 2018年间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究2期已在美国开放，试验招募18至65岁符合条件的狼疮患者。而在此之前，于芝加哥举行的美国风湿病学会/风湿病健康专业人员协会2018年会上公布了MSC治疗系统性红斑狼疮的临床研究1期成果，结果表明“在同种异体间充质干细胞的I期试验中，难治性狼疮患者的免疫细胞亚群发生了显著变化。间充质干细胞作为一种能够分化成骨骼、软骨、结缔组织、肌肉和脂肪细胞的干细胞，已表现出有望成为对常规疗法无效的狼疮患者的潜在疗法。”

脐带来源MSC治疗红斑狼疮的临床1期试验

免疫细胞治疗红斑狼疮

免疫疗法是清除自身反应细胞的一种很有前途的方法，因此，研究者也尝试将CAR-T细胞用于系统性红斑狼疮的治疗，并在临床上取得了进展，相继有成功案例报道。

2023年，据CDE官网公示，国内上市CAR-T免疫细胞疗法瑞基奥仑赛注射液（倍诺达®）获得临床试验默示许可，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。

2022 年 9 月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队[6]在Nature Medicine上报道了 5 例经 CD19 靶向 CAR-T 治疗后病情改善的难治性系统性红斑狼疮患者。这些患者既往均接受过多种免疫抑制药物治疗， 在 CAR-T 输注后长达 17 个月的随访中，没有患者出现复发，且均实现了无药物缓解。

在接受治疗的第 2 天起，患者外周血中的 B 细胞完全消失，临床症状也得到改善，且无需进行传统治疗。在平均治疗 110±32 天后（中位时间 110 天，范围 63 - 142 天），患者体内出现了 B 细胞重建，但 在未接受其他 SLE 药物治疗的情况下，长期随访未观察到复发，同时没有严重副作用发生。

同年1月，德国埃尔朗根大学针对CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮还发表了一项研究[6]，研究表明截至2022年1月22日，4名系统性红斑狼疮患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，随访时间分别为10个月（患者1，20岁女性，SLEDAI-2K:16）、7个月（患者2，22岁男性；SLEDAI-2 K:8）、2个月（患者3，22岁女性；SLEDAI 2K:6）和1个月（患者4，24岁女性；SLEDAI-2K:6）。

所有患者在CD19 CAR-T细胞给药前均患有活动性严重SLE。给药第9天，4名患者的CAR-T细胞迅速扩增至总循环T细胞，最大值分别为27.6%、41.2%、11.5%和59.1%，随后出现典型的下降，在接下来的几个月里可以连续检测到循环CAR-T细胞。治疗后，所有患者均获得了临床缓解（均为SLEDAI-2K 0），并成功停止所有SLE特异性药物治疗。

图片来自文献[6]

除此以外，更多的临床研究表明CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮的治疗中具有显著的效果。在2022年11月的《自然医学》论文中，美国宾夕法尼亚大学报道了使用CAR-T细胞治疗五名系统性红斑狼疮患者并得到改善的情况[7]。

小结

作为一种难治性免疫系统疾病，红斑狼疮给患者带来了极大的生命威胁和健康的困扰。细胞科技已经帮助诸多红斑狼疮患者获得了生命的延长和质量的提升，被认为在该疾病治疗领域具有广阔的前景。

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参考文献：
[1] 中华医学会风湿病学分会,中国医院协会临床新技术应用专业委员会.异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识[J].中华风湿病学杂志,2022,26(01):1-8.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[2] Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine, 365(22), 2110–2121.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/
[3] Li, A., Guo, F., Pan, Q., Chen, S., Chen, J., Liu, H. F., & Pan, Q. (2021). Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Frontiers in immunology, 12, 728190.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8516390/
[4] Tang, W. Y., Liu, J. H., Peng, C. J., Liao, Y., Luo, J. S., Sun, X., Tang, Y. L., & Luo, X. Q. (2021). Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 69(1), 7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713197/
[5] Fathollahi, A., Gabalou, N. B., & Aslani, S. (2018). Mesenchymal stem cell transplantation in systemic lupus erythematous, a mesenchymal stem cell disorder. Lupus, 27(7), 1053–1064.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631514/
[6] Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
[7]CAR T therapy extends its reach to autoimmune diseases
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867422013721