肺癌治疗新突破：帕博利珠单抗系列研究全解析

肺癌治疗新突破：帕博利珠单抗系列研究全解析

帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达，简称K药）是一种针对PD-1受体的单克隆抗体，通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除免疫抑制，恢复肿瘤特异性T细胞的活性。本文将详细介绍帕博利珠单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中的系列研究，帮助读者深入了解这一重要PD-1抗体的临床应用。

非小细胞肺癌研究概览

拉开研究序幕

KEYNOTE-001研究是帕博利珠单抗研究的开端，这是一项多队列1期扩大临床研究，评估了帕博利珠单抗在晚期肿瘤患者中的有效性和安全性。研究确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量，并奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值。研究结果显示，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为19.4%，PD-L1 TPS≥50%的患者疗效更优。

2019年ASCO公布的5年随访数据显示，帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC患者中，5年生存率高达29.6%。

单药探索

KEYNOTE-010研究进一步验证了帕博利珠单抗在PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，帕博利珠单抗可作为PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期经治NSCLC患者的新治疗选择。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗2mg/kg组和10mg/kg组的中位OS分别为14.9个月和17.3个月，均优于多西紫杉醇组的8.2个月。

KEYNOTE-024研究是首个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究。研究结果显示，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。截至2020年6月1日，帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月。

KEYNOTE-042研究则验证了PD-L1＞1%的患者是否可以从帕博利珠单抗中获益。研究结果显示，相较含铂化疗方案，帕博利珠单抗一线治疗伴PD-L1 TPS≥50%、≥ 20%及≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可明显延长OS。

联合治疗探索

KEYNOTE-021研究比较了晚期非鳞NSCLC患者帕博利珠单抗联合标准化疗与单纯化疗的疗效。研究结果显示，帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗较单纯化疗组显著提高了患者的客观缓解率（55% VS 29%），并延长了肿瘤进展时间。

KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究分别在非鳞癌和鳞癌患者中验证了帕博利珠单抗联合化疗的效果。研究结果显示，无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来了显著的OS获益。

小细胞肺癌研究

一线治疗

KEYNOTE-604研究比较了帕博利珠单抗联合标准化疗与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异，但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。

三线治疗

2019年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）。这一批准基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-028两项研究的数据。研究结果显示，帕博利珠单抗在SCLC患者中显示出一定的疗效，尤其是在PD-L1表达阳性的人群中。

不限瘤种适应症

2017年5月，帕博利珠单抗获FDA批准用于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定性高）的不限癌种适应症，成为首个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。2020年6月，FDA进一步批准帕博利珠单抗用于组织肿瘤突变负荷高（TMB-H，≥10个突变/兆碱基）的实体瘤患者。

帕博利珠单抗在不同肿瘤中的应答率如下：