干货！伊立替康用法＆不良反应处理，最全手册
干货！伊立替康用法＆不良反应处理，最全手册
伊立替康是一种常用的化疗药物，广泛应用于结直肠癌、小细胞肺癌等多种实体瘤的治疗。然而，其引起的严重不良反应常常让医生和患者感到困扰。本文将从作用机制、临床应用到不良反应处理，全面解析伊立替康的使用要点。
近日，肿瘤君看到丁香园论坛上有人求助：
升结肠癌应用伊立替康及氟尿嘧啶化疗，化疗的第二天开始出现腹泻，稀烂便，每日 7 到 10 次，有什么药可以针对性地减少腹泻发生的次数？
说起伊立替康，可真是让医生们又爱又恨，有时候伊立替康引起的严重不良反应可谓「惊险」，那么今天我们就来一起从头来捋一捋伊立替康的毒性机制、用法和毒性处理
伊立替康（CPT-11）自 1996 年在美国上市以来，目前已经在临床上使用 20 余年，是治疗包括结直肠癌（CRC），小细胞肺癌（SCLC），胰腺癌，卵巢癌等多种实体瘤的化疗药物。
作用和毒性机制
伊立替康是DNA 拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂，可抑制肿瘤细胞复制和转录过程，主要作用于细胞周期的S 期和 G2 期。
伊立替康需要转化为活性代谢产物SN-38发挥作用，SN-38 的细胞毒作用是伊立替康的 100 ~ 1000 倍。同时，伊立替康的主要不良事件（AE）也是由 SN-38 所导致。
UDP 葡糖醛酸基转移酶可将 SN-38 代谢为失活的 SN-38G 形式，因此UDP 葡糖醛酸基转移酶 UGT1A1 基因多态性可影响 SN-38 的代谢。例如如果患者具有 UDP 葡糖醛酸基转移酶 UGT1A1*28 等位基因，则葡萄苷酸化为 SN-38G 形式减少，因而 SN-38 持续起作用，不良反应也较重而持久。
此外，染色体 P450 异构酶 3A4 也可以将伊立替康代谢为失活形式 APC。伊立替康和代谢产物通过肝脏消除，因此应避免同时使用 CYP3A4 抑制剂以免增加毒性，肝功能不全患者也应禁用或小心监测。
用法
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的伊立替康适应证是CRC（表 1）和胰腺癌（伊立替康脂质体）。同时，伊立替康也是SCLC（表 2）的常见用药。
另外需要注意的是，UGT1A1 基因多态性可影响伊立替康毒性反应。目前已经可以进行商业检测，但是临床上对于其检测推荐的共识尚未建立。美国 FDA 已经开始推荐用药前进行 UGT1A1 检测。
NCCN 指南建议对于 UGT1A128 和6 为纯合变异型或双杂合变异型患者，伊立替康使用剂量调整为150 mg/m2Q3W。
毒性处理
伊立替康 AE 主要由活性代谢产物 SN-38 引起，常见 AE 包括腹泻，中性粒细胞减少，胆碱能综合征，以及恶心呕吐和乏力。
迟发性腹泻
用药 24 h 后发生的迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制毒性（DLT）。严重腹泻发生率为20% ~ 39%，中位发生时间为 5 天，平均持续 4 天。既往接受过腹盆腔放疗、基础白细胞升高及状况不佳（PS ≥ 2）的患者腹泻发生率更高。
治疗方法
发生腹泻后应开始引用大量含电解质的饮料，严重腹泻需静脉补液以防脱水和电解质紊乱。
大剂量洛哌丁胺治疗有效，方法为首剂 4 mg，之后 2 mg，每 2 h 一次，直至末次水样便后继续用药 12 h，最长用药不超过 48 h。洛哌丁胺不作为预防性用药。
使用洛哌丁胺后依旧腹泻的患者可使用奥曲肽100 μg Tid 治疗，如果 24 h后没有缓解，可增加剂量或改为奥曲肽持续静脉泵入 25 ~ 50 μg/h。
蒙脱石散可能可吸附肠腔内 SN-38，因此可同时口服。
合并粒细胞缺乏的患者应使用广谱抗生素预防性治疗。
严重腹泻患者下周期治疗减量。
中性粒细胞减少
中性粒细胞减少同样是伊立替康的 DLT。3 ~ 4 级中性粒细胞减少发生率为39.6%，同时具有腹泻时可能会很严重。最低点常出现于化疗第 8 天，第 22 天通常可恢复正常。
治疗方法
治疗期间应定期监测血常规。出现中性粒细胞减少可使用升白药物治疗，出现粒细胞缺乏症，特别是伴发热或腹泻的患者应预防性使用抗生素。发生粒细胞缺乏症则下周期减量。
急性胆碱能综合征
伊立替康具有抗胆碱酯酶活性，使体内乙酰胆碱积聚，导致急性胆碱能综合征。常在用药 24 h 内出现早期腹泻，同时可伴多汗、视物模糊、痉挛性腹痛、唾液分泌增加等表现。严重的急性胆碱能综合征发生率约为9%。
治疗方法
轻者可自行缓解，重者予阿托品 0.25 mg 皮下注射。
对于没有阿托品禁忌症的患者（如哮喘），阿托品也可预防性使用。
其他 AE
伊立替康致吐作用常见，可按照中度致吐药预防性使用止吐药物。
由于伊立替康及代谢产物经肝脏代谢，具有 Gilbert 综合征和肝功能不全，胆红素水平高于正常上限 1.5 倍以上患者禁用。此外，对拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂过敏的患者也不可使用伊立替康。