IL-21介导的PD-1⁺CD8⁺ T细胞重编程：黑色素瘤免疫治疗的新进展
IL-21介导的PD-1⁺CD8⁺ T细胞重编程：黑色素瘤免疫治疗的新进展
肿瘤免疫治疗取得突破性进展，但许多患者仍因 T 细胞功能耗竭和免疫耐受而无法获益。IL-21 作为一种关键细胞因子，能够重塑耗竭T细胞功能，增强抗肿瘤免疫反应。本研究的初衷是探索 IL-21 如何提升肿瘤免疫治疗效果，并推动其临床转化应用。
导读
癌症免疫治疗近年来取得了重大突破，其中免疫检查点抑制剂（ICB）已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和 T 细胞功能耗竭，许多患者仍无法从 ICB 治疗中获益。如何克服这些限制，提高 ICB 的疗效，成为当前癌症免疫治疗研究的关键问题。本研究发现，滤泡辅助T细胞分泌的IL-21可以通过重塑PD-1+CD8+ T细胞功能，显著恢复T细胞的肿瘤杀伤活性，从而增强抗肿瘤免疫反应。这一机制的揭示为优化免疫治疗策略提供了新思路，并为攻克免疫耐受性肿瘤的治疗带来新希望(图1）。
图1 1L-21 介导的 T 细胞重编程增强肿瘤免疫治疗
IL-21 由 CD4+ 滤泡辅助 T 细胞（TFH）分泌，激活 PD-1+CD8+ T 细胞，并通过 IL-21 信号重编程T细胞的功能，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，增强抗肿瘤活性。IL-21 通过克服免疫抑制性肿瘤微环境，提高免疫治疗效果。
T 细胞在肿瘤微环境中易受到抑制，导致抗肿瘤能力下降，这是肿瘤免疫治疗中的主要障碍。本研究发现，滤泡辅助T细胞分泌的细胞因子IL-21在PD-1+CD8+ T细胞的重塑过程中发挥关键作用。IL-21通过激活 STAT1和 STAT3信号通路，增强T细胞的肿瘤杀伤活性，并促进T细胞的增殖。此外，IL-21还能提高肿瘤特异性 T 细胞的免疫应答能力。
在免疫治疗联合策略方面，IL-21 显示出显著的协同增强作用。研究表明，IL-21 可与临床使用的免疫检查点抑制剂联合使用，例如PD-1 单抗类药物（nivolumab)和CTLA-4 单抗类药物（如ipilimumab )，从而提高 T 细胞对免疫治疗的响应能力。同时，IL21促进自然杀伤细胞（NK）的激活并分泌IFM-γ，增强肿瘤免疫应答。此外，IL-21 在基因工程改造的 T 细胞疗法中也展现出良好的应用潜力。IL-21 受体工程化 T 细胞（IL-21R-T 细胞）在肝细胞癌模型中显示出更强的肿瘤浸润能力和持久的抗肿瘤作用，进一步拓展了 IL-21 在癌症治疗中的应用前景。
总结与展望
IL-21 作为 T 细胞重塑的关键因子，在肿瘤免疫治疗中的应用潜力巨大。未来的研究可以进一步探索 IL-21 与其他新型免疫检查点（如 LAG-3、TIM-3、TIGIT）的联合应用，以提高 ICB 疗法的治疗效果。此外，优化 IL-21 的递送方式，例如利用纳米药物递送系统（DDS），可促进 IL-21 在肿瘤微环境中的精准释放，减少全身副作用。同时，结合生物标志物筛选策略（比如 PD-1表达水平或 T 细胞浸润度），有望实现 IL-21 免疫治疗的个性化应用，提高其在不同癌症类型中的治疗效果。随着 IL-21 相关研究的深入，未来有望将其整合至下一代免疫治疗方案中，为更多肿瘤患者提供更有效的治疗选择。
本文内容来自The Innovation合作期刊The Innovation Life第3卷第2期发表的Commentary文章“Empowering immune responses against cancer by IL-21-driven T cell reprogramming”（投稿: 2024-12-24；接收: 2025-03-04；在线刊出:2025-03-11)。
DOI：10.59717/j.xinn-life.2024.100127
应用格式：Cai Q., Wen H., Musiol R., et al. (2025). Empowering immune responses against cancer by IL-21-driven T cell reprogramming. The Innovation Life 3: 1001127.
作者简介
Cai, Qiang (蔡 强) 武汉大学人民医院（湖北省人民医院）教授、医学博士、博士生导师、博士后导师，武汉大学人民医院东院神经外科主任，美国耶鲁大学访问学者及访问副教授。开发 3D-Slicer+Sina/Mosocam/3D打印影像重建精准定位技术，推动神经内镜技术的精准化发展。以第一或通讯作者发表SCI论文50余篇，总影响因子315.2，最高影响因子56.7，论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）》、《Advanced Science》、《Trends in Immunology》、《Neuron》等国际顶级期刊。获湖北省科技进步三等奖（排名第一）。
Cai, Xiaojun (蔡晓军) 温州医科大学研究员，博士研究生导师，博士后合作导师，担任中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会委员、中国生物材料学会高级会员、中国生物物理学会会员，Exploration, Nano Transmed, Biomaterials Translational, Biomaterials Technology等期刊青年编委。申请人长期致力于CO、H2S、NO等纳米气体疗法在炎症性及感染性疾病领域的研究，在Nat. Rev. Chem. Adv. Funct. Mater., Adv. Sci., Biomaterials, Bioact. Mater., Small等期刊发表SCI论文50余篇。
Quazi T. H. Shubhra波兰西里西亚大学（University of Silesia）化学学院的助理教授，以及中国武汉大学人民医院（Renmin Hospital of Wuhan University）的特聘教授。他的研究专长为纳米药物在癌症等疾病治疗中的应用。他曾是欧盟玛丽·居里博士研究员（匈牙利），以及日本学术振兴会（JSPS）博士后研究员。他入选全球前2%顶尖科学家，并已在 Nature Reviews Chemistry、Nature Chemistry、Annals of Oncology、Advanced Science 和 STTT 等顶级期刊 发表50余篇SCI论文。此外，他担任《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）副主编，并是多个学术期刊的编委会成员。