十年磨一剑！中国科学家提出骨关节炎发病机制新学说，靶向肠-关节轴有望实现治疗
十年磨一剑！中国科学家提出骨关节炎发病机制新学说，靶向肠-关节轴有望实现治疗
骨关节炎（OA）为全球超过5亿患者带来了沉重负担，目前尚无安全有效可延缓病情进展的药物，因此亟需探明骨关节炎发病机制与干预靶点，并据此开发治疗药物。骨关节炎的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是骨关节炎的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在疾病中的作用一直不清楚。
今日，中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在《科学》（Science）杂志发表原创研究成果，历时10年首次系统揭示了“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在骨关节炎中的重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道FXR治疗骨关节炎。该研究系统提出了骨关节炎的“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了骨关节炎是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。
基于雷光华教授带领团队建成的大样本、稳定随访、前瞻性自然人群队列“湘雅骨关节炎研究”（Xiangya Osteoarthritis Study），研究团队发现血液中甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平与骨关节炎患病及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列“湘雅步行研究”（Xiangya Step Study）中得到验证。
接下来，研究团队通过小鼠模型验证了GUDCA延缓小鼠骨关节炎进展的机制。GUDCA作为宿主产生并经肠道微生物修饰的代谢物，主要通过武田G蛋白偶联受体5（TGR5）和法尼醇X受体（FXR）来发挥生物学作用。因此，研究团队对这两种受体分别进行了实验，发现GUDCA对骨关节炎的治疗作用与TGR5无关，而GUDCA可通过选择性抑制FXR来延缓小鼠的骨关节炎进展，因此肠道FXR成为GUDCA治疗作用的主要靶点。
近期有研究表明，在产生胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肠道内分泌细胞（称作L细胞）中，FXR的缺乏会刺激GLP-1的产生与分泌，因此研究团队推测GLP-1是连接肠道与关节的潜在介质。随后的小鼠实验验证了这一观点：敲除小鼠肠道干细胞的Fxr，通过促进肠道干细胞增殖，增加了其分化成的L细胞数量，从而促进GLP-1的产生、提升血清GLP-1水平。
研究团队随后检测了骨关节炎患者膝关节滑液和血浆中GLP-1的水平，发现GLP-1存在于滑液中，其水平与血浆GLP-1的水平高度正相关。因此，肠道来源的GLP-1可以通过循环系统抵达膝关节，并且可能通过激活GLP-1受体在骨关节炎中发挥保护作用。为了进一步探索这一点，研究团队向小鼠关节腔注射了GLP-1受体抑制剂，结果阻断了GUDCA对骨关节炎的治疗作用；相反，关节腔注射GLP-1受体激动剂则可延缓小鼠的骨关节炎进展。真实世界研究进一步验证了，使用GLP-1受体激动剂与骨关节炎患者病情进展风险下降显著相关，表明GLP-1受体激动剂可作为骨关节炎的潜在治疗药物。
为探索GUDCA发生变化的原因，对自然人群队列的样本进行宏基因组测序，发现骨关节炎患者肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae）相对丰度降低，进一步分析发现C. bolteae的相对丰度与血液GUDCA水平正相关。随后，研究团队向小鼠定植了C. bolteae，结果小鼠肠道的GUDCA前体——熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）水平升高，GLP-1分泌增加，骨关节炎进展也得到延缓。
最后，为了进一步探索临床转化前景，研究团队在小鼠模型中检验了安全性良好的已上市药物UDCA对骨关节炎的治疗效果。作为GUDCA的前体，UDCA已经获美国FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。在小鼠模型中，UDCA治疗减少了软骨磨损和骨赘形成，抑制肠道FXR活性，增加L细胞数量，促进GLP-1分泌，延缓了小鼠骨关节炎病情进展。此外，一项基于电子医疗记录的真实世界研究也证实，口服UDCA与骨关节炎患者病情进展风险下降显著相关，因此这款“老药”可以通过肠道FXR-GLP-1-关节轴改善骨关节炎进展。
▲“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”为骨关节炎提供了潜在治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）
综上，雷光华教授带领团队从人群出发，再到细胞、类器官和动物，最后回到人群，十年磨一剑，系统揭示了“C. bolteae–GUDCA–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在骨关节炎中的重要作用，阐明了抑制肠道FXR通过影响干细胞命运促进GLP-1分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物UDCA有望通过抑制肠道FXR治疗骨关节炎。
本文原文来自腾讯新闻