世界首次，“彩蛋之王”二甲双胍，能让人长寿？
世界首次，“彩蛋之王”二甲双胍，能让人长寿？
二甲双胍看起来虽是化学合成药品，但最初其实是从一种天然植物——山羊豆中提取出来的。在中世纪的欧洲，人们已经将山羊豆的地上部分作为草药用于缓解多尿，这正是糖尿病典型症状之一，在畜牧业中这种植物还被用于牲畜催乳。
19 世纪，山羊豆被作为牧草引入美国，但是人们很快发现山羊吃了这种牧草后，虽然产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，山羊豆中含有大量胍类化合物，通过动物实验研究发现，胍类物质具有明显的降血糖功效，这就是二甲双胍最早的雏形。1922年，爱尔兰科学家Werner和Bell首次合成出二甲双胍化合物，距今已百年有余。
但牧草出身的二甲双胍，并未拿上一路开挂的大女主剧本，而是经历了不少坎坷。因为胰岛素的出现，二甲双胍曾被雪藏了30余年，直到1957年，法国 Jean Sterne 教授首次将二甲双胍应用于糖尿病的临床治疗。期间，又因为远房兄弟苯乙双胍和丁双胍乳酸酸中毒风波，再一次陷入被冷落和误解的境地。但真金不怕火炼，Jean Sterne 教授进一步对二甲双胍研究发现，二甲双胍由于分子结构不同，不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，是相当安全的药物。同时，一项跨度30年的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），也通过大量的临床实验充分肯定了二甲双胍的降血糖作用，并证实其有心血管保护效果，奠定了二甲双胍一线用药的地位。自此，蛰伏多年的二甲双胍终于得到了充分的认可，用实力证明了什么叫“是金子总会发光”。2012 年，二甲双胍被美国糖尿病协会（ADA）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）的专家联合推荐为治疗2型糖尿病的一线首选药物。最新《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》中也明确指出，若无禁忌证和优先使用其他降糖药物的强适应证，二甲双胍仍应作为初诊2型糖尿病（T2DM）患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药，并贯穿糖尿病的治疗全程。
硅谷正在流行一种新的“长寿”风潮，通过口服二甲双胍来让自己活得更久？
3月9日，OpenAI的CEO，山姆·阿尔特曼（Sam Altman），称自己正在服用糖尿病药物二甲双胍来延缓衰老。这位科技新贵对于长寿研究的兴趣，可以追溯到八年前。他一直在寻找各种不同的延缓衰老药物，在《自然》杂志看到一篇小鼠在服用二甲双胍后细胞变得更有活力的研究后，他开始每天服用二甲双胍。为了活得更久，他还投资了1.8亿美元给 Retro Biosciences，这是一家用基因工程技术和血浆置换技术来让细胞年轻的初创公司，他们的目标是“将死亡延迟10年”。
他和亚马逊创始人杰夫·贝佐斯(Jeff Bezos)、Meta CEO马克·扎克伯格(Mark Zuckerberg)以及推特创始人杰克·多西(Jack Dorsey)一样，都是投资那些致力于延长寿命疗法大生意的生物科技创业公司的亿万富翁。阿尔特曼并不是唯一希望通过二甲双胍帮助自己活得更久的人，许多硅谷的科技新贵将二甲双胍作为其抗衰老疗法的一部分，二甲双胍在硅谷科技圈中正在经历一场复兴——在没有糖尿病的人群中。
硅谷45岁富豪、软件大亨Bryan Johnson也是二甲双胍的服用者。号称拥有37岁的心脏、28岁的皮肤以及18岁的肺。此外，他更是通过衰老干预手段，在7个月内将自己的表观遗传年龄降低了5.1岁，至于二甲双胍在其中发挥了多大作用暂不知道。据CNBC发表的一篇文章称，他们采访了十几位在科技行业工作的高管和投资者，几乎都将二甲双胍作为抗衰老药。有些人愿意公开谈论此事，而另一些人则宁愿保持匿名。这些服用了二甲双胍的硅谷非糖尿病人群都明白，二甲双胍延迟衰老的证据不足，但大都感觉良好，甚至感到“新陈代谢有所改善”，他们还没有遇到腹泻、恶心或者乳酸中毒等副作用症状。阿尔特曼并不打算永生，但他相信，二甲双胍的使用加上他对营养食品和锻炼的坚持，将有助于延缓严重健康问题的发生。但他的公开带货，再度让二甲双胍成为众所瞩目的“长寿神丹”。
二甲双胍是如何成为最有希望的抗衰老药物？
二甲双胍最初从一种叫山羊豆（Galega）的牧草中发现。1918 年，科学家首次从山羊豆中提取出胍类物质，并证明胍类可以降血糖，1929年爱尔兰科学家合成了高效低毒的二甲双胍。二甲双胍于1958年、1994年分别被英国、美国批准用于治疗2型糖尿病的首选一线口服降糖药。作为一个老牌降糖药，已经用了超过半个世纪，并且作为一个过了专利保护期、非常基础的用药，二甲双胍的价格也非常便宜，一瓶一百粒装的盐酸二甲双胍甚至几块钱就能买到。
二甲双胍降糖的机制比较复杂，其实至今为止没有完全搞清楚 ，主要过程是抑制肝糖原的输出，促进外周组织（例如肌肉、脂肪和脏器）对于葡萄糖的摄取，这两种方式都是调节机体自身的代谢能力，而不是直接作用于胰岛刺激胰岛素分泌，可以减轻胰岛素抵抗，同时二甲双胍还能降低肠道对糖的吸收。
二甲双胍在最近这几年的研究中不限于糖尿病的治疗，除了降血糖之外，越来越多的研究发现，二甲双胍还能改善血脂代谢、减肥、减少心血管并发症发生几率，甚至能够推迟衰老进程、延长寿命。这些作用的机制同样复杂，目前FDA仅仅批准二甲双胍用于治疗2型糖尿病，但是它也经常被标签外使用（used off-label）于糖尿病前期、PCOS（多囊卵巢综合征）、妊娠期糖尿病以及与抗精神病药物相关的体重增加等疾病。
2013年，发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的一项研究显示，在中年时定时给予小剂量的二甲双胍，可以促进小鼠的健康，延长其寿命，然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。另一项研究则称，二甲双胍能延长线虫57%的寿命，延长小鼠6%的寿命。
至于二甲双胍对人的寿命是否有延长作用，目前主要的依据是2014年英国卡迪夫大学研究人员发表在《Diabetes, Obesity and Metabolism》（糖尿病、肥胖症和新陈代谢）杂志上的一项回顾性研究。在这项涉及18万人的回顾性研究中，其中约9万人是糖尿病患者，平均观察时间为2.8年。研究表明，长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活得更久，而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。
目前为止，据统计，仅在世界权威杂志上已有近百篇论文阐述这款仅价值十几元人民币的普通药物，在相关条件下会延缓衰老。其中各种关于二甲双胍为何会抗衰老的原因，包括说明发现了延缓衰老机制的文章，也有十几篇，但均停留在纸面上。
科学家们试图证明二甲双胍的有效性，2015年，美国纽约阿尔伯特•爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授提出了一项雄心勃勃的临床试验计划，这项试验名为“使用二甲双胍靶向衰老”（Targeting Ageing with Metaformin，TAME）。该试验计划在3000名非糖尿病患者（65-79岁）中进行双盲实验，这项试验，旨在证实二甲双胍的抗衰老作用，找到对抗衰老的途径，即使最终试验证实二甲双胍并不起作用，这项试验也可能会彻底改变目前对抗衰老的研究方式。2018年，FDA最终批准了这项试验。这是目前唯一获得FDA批准的二甲双胍抗衰老临床试验。但可惜的是，批准至今，这项临床试验因资金的原因至今仍没能进行 ，并且即便启动试验，试验周期也长达6年，因此我们可能要十年之后才能知道结果。
二甲双胍可能距真正的长寿药还有相当长的距离？
抗衰老是大多数人的心愿，但我们还是要讲清楚几个基本事实。对于健康人而言，二甲双胍被关注更多的原因在于它一些似乎神奇的效果，比如预防癌症、延长寿命等。这两个听起来就非常吸引人，但实际上，这些都缺乏高质量的证据。比如在延长寿命领域，动物实验表明它可以延长线虫、小鼠的寿命，但另外一些实验表明无法延长大鼠的寿命。就拿2013年发表在Nature Communication的研究来说，这项研究表明从“中年时期开始吃二甲双胍，可以改善雄性小鼠的健康以及延长其寿命”。而二甲双胍带来的获益，主要基于模拟对小鼠热量摄入的限制，比如改善身体机能、增加胰岛素敏感性以及降低低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇水平，而在分子层面上，二甲双胍增强了抗氧化保护，从而减少了氧化损伤和慢性炎症。但是需要注意的一点是，研究人员同时发现，上述获益主要来自于低剂量喂食组，该组小鼠的日常饮食中二甲双胍添加量为0.1% w/w，而高剂量组（1% w/w）则对小鼠有害。
上述动物实验都存在很大的局限性，而这一点同样出现在临床试验上。目前绝大多数关于二甲双胍的研究仅包括糖尿病（糖尿病前期）患者，因此我们并不清楚二甲双胍的这些潜在益处是否仅限于患有这些疾病的人，或者说没有糖尿病的人也能从日常服用中受益。对于任何一个药物来说，除了评估获益以外，还要评估风险。二甲双胍整体上来说是一个比较安全的药，但它仍然是作为处方药出售，而并不是非处方药。二甲双胍的副作用也是明确的。例如药物带来的消化问题如腹泻、呕吐和胀气，维生素B12 缺乏症，在长期服用二甲双胍的人中间更显著，约有30％缺乏维生素B12，带来虚弱、呼吸问题以及神经损伤，这些都是非糖尿病人群长期服用二甲双胍后的隐患。最后，所有药物的使用应当以各个国家诊疗指南为基准。网上有大量的个例描述和一些研究报道会吸引很多人的关注 ，但由于医学的复杂性，如何在浩如烟海的研究数据中准确归纳分析需要专业的训练。对于普通人而言，不需要过于关注个别研究，更不要盲从名人个人的选择，而应当多参考权威机构（比如WHO、各国卫生部门或者可靠医疗机构）的主流建议。事实上放眼过去，有大量名人“带货”的药，甚至是科学家自己去吃的，比较知名的一个例子是诺奖得主鲍林希望吃大量的维生素C以延长寿命，这些都引起了很大的轰动。但是直到现在，还没有一个“抗衰”药物能获得人们预期的效果。
二甲双胍首次证实可延缓灵长类动物多器官衰老
就在上周，中国科研团队在《细胞》期刊上发表了一项研究成果，研究由中科院的刘光慧、张维绮、曲静领衔。研究发现，二甲双胍能够全面延缓灵长类动物的多器官衰老。这是临床上的首次证实。
神药的发现，其实是个意外
今天，咱们就来聊聊被称为神药的二甲双胍。你可能觉得奇怪，二甲双胍已经临床应用这么多年了，为什么很多效果直到今天才被发现？这就要说到，药物领域一直以来的一个现象。这就是，很多药物并不是被事先设计出来的，不是我们先搞清疾病的原理，再根据疾病的原理设计针对它的药。而是，先发现这个药有用，然后才慢慢搞清其中的原理。二甲双胍就属于这一类。
生物学家王立铭老师，在得到课程《糖尿病医学课》里面，专门讲过二甲双胍的故事。首先，二甲双胍的发现，其实是个意外。在19世纪初，美国人从欧洲引进了一种植物，叫山羊豆。美国人本来想把山羊豆作为给牲畜的牧草。但没成想，牲畜吃了山羊豆以后动不动就生病死亡。很快，山羊豆就被列入有毒植物名单，被封杀了。但问题是，为什么山羊豆能毒死牲畜呢？有人就开始研究。结果发现，山羊豆里面有种山羊豆碱，这个东西能让牲畜的血糖急速下降。基于这个发现，人们就开始琢磨，能不能用山羊豆碱治疗糖尿病呢？在之后的几十年里，研究人员陆续合成了一批山羊豆碱的类似物，二甲双胍就是其中之一。它诞生于1922年。没错，正好也是胰岛素诞生的那一年。因为胰岛素的光芒太强，一时间掩盖了二甲双胍。二甲双胍直到1956年才被再次发掘，2005年才成为2型糖尿病的首选备用药。这距离它首次被发明，已经过去了80多年。而且今天人们吃到的二甲双胍，和80年前的二甲双胍几乎没什么区别。
二甲双胍，彩蛋之王
这就奇怪了，既然这个药已经出现80多年，为什么没有被大刀阔斧地改良呢？这就要说到另一个关于二甲双胍的现状，直到今天，关于它的作用原理，人类都没有彻底搞清。尽管关于二甲双胍原理的研究很多，比如有人说，二甲双胍是通过激活一个叫AMPK的蛋白质分子，起到抑制葡萄糖的作用。也有人说二甲双胍能够恢复身体细胞对胰岛素的敏感性。王立铭老师说，这些解释单独看，每一个都能自圆其说。但放在一起看问题就来了，这么多机制，哪个是主要的？或者哪个都不是主要的，那么主要的又是什么呢？没错，作为2型糖尿病的首选药，全世界有1亿多人正在吃的二甲双胍，我们并不完全清楚它的作用机理。因此，我们也就很难根据它的原理，复制出更多更有效的药物。好在，科学家一直在做相关的研究。这些年也陆陆续续发现了很多二甲双胍的功能，其中还有不少好消息。这算是二甲双胍留给我们的彩蛋。比如，在2014年，研究者已经证明，按时服用二甲双胍，并且血糖控制得不错的糖尿病患者，寿命比健康人还要长一点。再比如，前几年很多研究团队启动过大规模的临床试验，想看看健康的老年人定期服用二甲双胍，是不是也能增加寿命？这些研究在未来几年都会有结果。
世界首次，延缓灵长类衰老
好，说完背景，我们再回到今天说的新研究。中科院团队这回的发现主要在于，二甲双胍对灵长类的作用。之前二甲双胍的延缓衰老功能，主要是在线虫、果蝇、小鼠的身上观察到的。在灵长类身上做实验，并且观察到效果，这是第一次。实验的大概过程是，研究人员让13到16岁的雄性食蟹猴，每天服用一定剂量的二甲双胍，连续服用1200天。结果发现，在服药期间，这些食蟹猴的身体里，有79种组织及器官，变得年轻了。大脑的衰老更是延缓了6年。尤其是大脑的前额叶，延缓衰老的效果最明显。实验的细节还有很多，比如，二甲双胍可以减少衰老细胞的聚集，可以减轻很多组织中与衰老相关的转录波动。其中最让人惊喜的发现，是二甲双胍对慢性炎症的抑制作用。我们都知道，慢性炎症是衰老最主要的标志之一，也是很多跟衰老相关的疾病的根源。而这回，研究人员观察到，在持续服用二甲双胍后，食蟹猴肝脏和胃部，与衰老相关的炎症区域明显减少。同时，为了量化二甲双胍的抗衰老效果，研究人员还设计了一套评价标准。具体细节就不展开了。总之，在研究人员制定的衰老指标里，比如DNA甲基化年龄、转录组年龄、代谢组年龄等，在这些指标上，二甲双胍都能延缓食蟹猴的衰老。说白了，在这回的实验里，二甲双胍在灵长类身上的抗衰老功效，几乎获得了前所未有的验证。关于这个话题，咱们先说到这。最后，也特别提醒一句，王立铭老师说，二甲双胍目前还是一种治疗糖尿病的处方药，它也有不少副作用需要警惕。比如，它可能导致腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应。再比如，它还可能让有肾病的人病情加重。因此不建议随便去吃，一定要去专业的医疗机构，寻求医生的建议。