HER2基因在不同肿瘤中的表达与判读

HER2基因在不同肿瘤中的表达与判读

近年来，肿瘤生物标志物被广泛应用于肿瘤的诊断、治疗和预后评估。HER2基因作为目前研究应用较为广泛的标志物，已被证实与多种肿瘤的转移和预后密切相关。本文将详细介绍HER2基因在不同肿瘤中的表达与判读，为临床实践提供参考。

HER2基因的发现史

1982年，温伯格（Robert Weinberg）团队从老鼠的神经母细胞瘤中分离出一种致癌基因，并将其命名为“neu基因”。1985年，奥瑞克和莱文森团队在人类基因组DNA库中找到了neu的人类同源基因。由于该基因与人类表皮生长因子受体基因HER一致，为了区分，将新发现的基因重新命名为HER2。

HER2基因的结构与功能

HER2即人类表皮生长因子受体-2，也称C-erbB-2，属于EGFR激酶家族的一员。这个家族在许多正常和异常表皮细胞的生长、分化和转移过程中起着重要的调控作用，许多肿瘤的发生、发展和病情轻重与其活性大小密切相关。

HER2基因定位于染色体17q21，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜精蛋白，简称p185，是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，由胞外生长因子的结合区、亲脂的跨膜区和带有调节羧基末端片段的胞内区三部分组成。

目前尚未发现能与其直接结合的配体，其必须与其他家族成员结合并形成异二聚体，以此来稳定其他受体与配体的结合，并增强激酶对下游信号通路的激活。

HER2基因信号通路

HER2与其他家族成员结合后所形成的异二聚体，在配体结合HER2后，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，进而使其作用物磷酸化，并激活下游信号通路。不同异二聚体所影响的下游通路也不同，比如EGFR/HER2异二聚体可激活RAS-RAF-MEK-ERK途径（即MAPK/ERK通路，主要参与细胞的有丝分裂）；而HER2/HER4异二聚体则可以激活PI3K-AKT-mTOR途径（主要影响细胞的存活和凋亡）。

癌症中常见的HER2突变

癌症中常见的HER2突变包括过表达和扩增。

肿瘤中HER2的过度表达

HER2蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。有研究表明30%以上的人类肿瘤中存在HER2基因的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）。

研究证实：HER2的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险；转染的细胞和动物模型证实，其可改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性。

HER2的基因扩增

HER2基因扩增为HER2基因序列上发生复制增多的现象，这可能导致其所编码的蛋白合成增多（即HER2蛋白过表达），或蛋白功能的增加，因此造成下游信号通路的过度激活及细胞过度生长，最终导致肿瘤的形成。

HER2与乳腺癌

乳腺癌是女性中最常见的癌症。数据统计，全球乳腺癌新发患者从2016年的200万人增长到2020年的226万人，期间的复合年增长率为3.1%。预计将在2025年达到247万人，并保持稳定增长。

国家癌症中心数据表示：中国乳腺癌新发患者从2016年的31万人增长到2020年的33万人。随着乳腺癌早诊早筛的推行，预期未来乳腺癌新发患者人数会持续增加，预计在2025年达到36万人。

有数据显示：约20％-30％的原发性乳腺癌患者癌组织中有HER2基因的过度表达，HER2过表达的乳腺癌浸润性强、无病生存期短、预后差。

正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗及预后判断至关重要。《乳腺癌HER2检测指南2019版》推荐采用免疫组织化学法检测HER2蛋白的表达水平，应用原位杂交法检测HER2基因扩增。

HER2与胃癌

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，预后较差，5年总体生存率为35.1%。国际癌症研究机构数据统计：2020年全世界胃癌新发病例约108.9万例，居恶性肿瘤发病人数的第5位。2020年全世界因胃癌死亡病例约76.9万例，居恶性肿瘤死亡人数的第 4 位，其中 43.9% 发病病例和 48.6% 死亡病例发生在中国。

近年来，随着分子生物学在胃癌及其相关信号通路上的研究进展，胃癌的治疗与诊断得到了很大的进步。HER2是胃癌的重要靶点之一，在胃癌中过表达或基因扩增的比例约为12%-20%。

《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2021》推荐，所有经病理诊断证实为胃癌的患者，均有必要进行HER2检测。

《2021NCCN胃癌指南》同样指出：在活检和内镜下黏膜切除术两个场景下的病理需要检测HER2的过表达，胃腺癌的亚型分类主要区分肠型或弥漫型，肠型患者容易HER2高表达。对无法手术的局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者，如考虑接受曲妥珠单抗治疗，则推荐采用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交法（FISH）或其它原位杂交方法进行肿瘤HER2-过表达的评估。

HER2与尿路上皮癌

尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌发生于膀胱，5%10%发生于肾盂及输尿管。有研究显示，我国患者中，来自于肾盂及输尿管的尿路上皮癌比例高达20%30%，比西方国家更常见。

膀胱尿路上皮癌中，HER2蛋白过表达的比例为18.1%-36%，HER2基因扩增的比例达10%-23%。有研究显示，在晚期尿路上皮癌中，HER2高水平表达也与不良预后相关。

《中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识》强烈推荐，所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行HER2蛋白表达检测，同时推荐所有术后经病理学诊断为肌层浸润性尿路上皮癌(≥pT2期)的患者常规行HER2蛋白表达检测。

尿路上皮癌HER2蛋白表达特点

• 肿瘤异质性：研究结果表明，尿路上皮癌HER2蛋白表达存在明显的异质性，与胃癌相当，远高于乳腺癌。由于HER2蛋白表达异质性强，在判读和评分时需先于低倍镜下观察整张切片，综合判断。
• HER2 IHC着色部位：尿路上皮癌HER2 IHC着色部位为胞膜，可以存在胞质胞膜均染色的情况，胞质着色不应掩盖胞膜着色，但若仅为胞质着色和(或)细胞核着色则判定为非特异性染色，不作为判读的阳性信号。由于经尿道膀胱电切术容易造成肿瘤组织的高度挤压烧灼，挤压烧灼区域容易出现非特异性染色，因此，结果判读时应避开组织边缘以及挤压烧灼的癌组织。
• HER2蛋白表达异质性与组织学类型有关：微乳头型尿路上皮癌以及浆细胞样尿路上皮癌都有更高的HER2蛋白过表达率。病理医师需关注HER2检测结果与组织学特征的关系，从而选择恰当的蜡块进行检测。

HER2与非小细胞癌

肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌种类的 80%～85%。

存在HER2基因变异的非小细胞肺癌，当前已被视为一个独立的分子分型，依据激活HER2基因促癌机制可分为：HER2基因突变（约占1%-4%）、扩增（2%-5%）及HER2蛋白过表达（2%-30%）。

目前支持常规检测NSCLC中HER2变异的证据有限。《ESMO专家共识》推荐在临床研究中对NSCLC的HER2扩增和蛋白表达进行检测。NSCLC中HER2蛋白表达水平的判定参考美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会的乳腺癌指南中的IHC评分系统。

结语

HER2基因自发现以来就备受关注，其过表达及突变在不同类型的肿瘤中发挥着作用，准确的检测HER2是帮助患者走向个体化治疗的基石。不同肿瘤中HER2的判读，病理科老师需要结合临床和指南，从而给予正确判读结果，得到客观的治疗评价。

本文原文来自360doc.com