最新综述：神经精神性狼疮的发病机制及治疗进展
最新综述：神经精神性狼疮的发病机制及治疗进展
系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及全身多个器官的自身免疫性疾病，当其累及神经系统时则称为神经精神性狼疮（NPSLE）。NPSLE是SLE患者发病率和死亡率的主要因素之一。本文就NPSLE的最新致病机制、管理新思路和方向进行探讨，以期对临床有所帮助。
NPSLE发病机制
NPSLE确切的免疫发病机制尚不清楚。缺血和自身免疫介导的神经炎症途径现在被认为是导致NPSLE的两个主要的且可能互补的病理机制（图1）。
图1 弥漫性NPSLE的发病机制
缺血性通路
由抗磷脂（aPL）抗体、免疫复合物和补体激活介导的大、小血管缺血性损伤导致局灶性（如卒中）和弥漫性（如认知功能障碍）神经精神事件。其中，aPL抗体在血管内血栓形成中起主要作用。一些研究报告称，aPL抗体阳性的SLE患者发生NPSLE的可能性大约是aPL抗体阴性患者的两倍。aPL抗体也可能增加亚临床动脉粥样硬化的风险，导致脑缺血。中枢神经系统比大多数组织更容易形成血栓，这是aPL抗体阳性患者卒中和短暂性脑缺血发作风险增加的原因。除了血栓形成，aPL抗体阳性也与其他NPSLE表现如癫痫、舞蹈病、认知功能障碍和脊髓病（尤其是精神病）有关。最近的证据表明aPL抗体也与直接神经元损伤有关。在一项体外研究中，aPL抗体与神经元和其他CNS细胞结合，脑室内注射aPL在动物模型中诱导了过度活跃的行为，从而支持了这些抗体对大脑的直接影响。
aPL介导的促凝状态传统上被认为是非炎症的。然而，最近的一项研究发现，缺乏C3和C5补体成分的小鼠对aPL诱导的血栓形成和内皮活化具有抗性。因此，补体激活与局灶性NPSL、精神病和认知功能障碍有关，表明NPSLE中存在额外的炎症致病成分。
神经炎症通路
（1） 增强BBB的通透性
BBB破坏是第一个被认为在NPSLE的发展中起重要作用的病理生理机制。它在大脑和全身循环之间建立了一个结构和功能界面，以防止免疫介质从血液被动转移到中枢神经系统（CNS）。神经递质、细胞因子、趋化因子和外周激素水平过高可能影响血脑屏障的通透性。此外，NPSLE动物模型显示，自身抗体进入大脑并与神经元结合可能导致细胞凋亡，BBB通透性的增加是必不可少的。然而，持续性BBB功能障碍的证据是有争议的。
除了BBB，位于脉络丛上皮细胞的血脑脊液屏障（BCSFB）是体循环和脑脊液（CSF）之间的天然“屏障”。它是围绕产生脑脊液的高度血管化毛细血管丛的分泌性上皮结构。越来越多的研究集中在动物模型中的BCSFB，表明脉络膜丛上皮已被确定为病原性自身抗体和白细胞进入CSF的途径，并作为神经病理的主要部位。此外，一些研究表明，在没有BBB功能障碍的情况下，BCSFB仍然可能被破坏，这支持BCSFB功能障碍可能是免疫介质穿透大脑的一个致病因素。
此外，脑膜屏障和淋巴系统也被认为是神经免疫相互作用的潜在位点，但其确切致病作用有待未来研究的进一步验证。
（2） 自身抗体诱导的炎症
SLE的一个典型特征是各种自身抗体的形成，其中一些抗体参与了NPSLE的发生发展，包括抗N-甲基D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、抗核糖体P（RP）抗体、抗内皮细胞抗体（AECAs）、抗神经节苷脂抗体。
（3）细胞因子介导的炎症
细胞因子和其他免疫因子对大脑发育的调节很重要，可影响成人神经元的可塑性，导致认知和情绪障碍。参与NPSLE发病机制的细胞因子有TWEAK/Fn14、白介素（IL）-6、干扰素（IFN）-α、BAFF和APRIL。
当前NPSLE的管理策略
由于NPSLE的发病机制复杂，难以准确诊断，且缺乏临床试验，其治疗具有挑战性。目前NPSLE的治疗方案通常来自观察性研究，并参考其他SLE亚型的治疗经验，如狼疮肾炎和类似的神经精神疾病。
制定NPSLE治疗策略时首先要确定神经系统疾病的病因是SLE或非SLE，或两者兼有。当NPSLE归因于SLE时，其管理目标应满足两个标准，首先是对症治疗，癫痫发作时使用抗癫痫药，适当时使用抗焦虑药、抗抑郁药、情绪稳定药或抗精神病药，当周围神经系统受累时，通常采用神经营养剂和精神安定剂；其次应基于患者的发病机制主要与炎症还是缺血性通路相关来选择治疗方案（图2）。
图2 NPSLE患者的管理
（1） 针对炎症通路的治疗
糖皮质激素一直是治疗各种NPSLE表现的基石，特别是那些与免疫-炎症发病机制相关的表现。据报道，大剂量糖皮质激素单独或联合环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯治疗均有效，但其使用主要基于对患者疾病严重程度的临床经验和医生的偏好。鉴于有证据表明糖皮质激素的使用与SLE的器官损伤累积及精神症状有关，因此还需寻找替代药物。
目前仍缺乏关于优化NPSLE治疗的高水平临床证据，只有两种药物（口服泼尼松和静脉注射环磷酰胺）用于NPSLE临床试验，且都获得了积极结果。此外，口服环磷酰胺6个月继以硫唑嘌呤维持治疗对狼疮精神病的治疗有效。
单独使用利妥昔单抗或与传统免疫抑制剂（包括环磷酰胺）联合使用进行B细胞衰竭的开放研究显示，其在患有NPSLE的儿童和成人中取得良好的结果，但还需进一步研究。有研究显示利妥昔单抗对其他炎症性神经疾病也有好处，如视神经脊髓炎、抗NMDAR脑炎和眼阵挛-肌阵挛综合征。
（2）针对缺血性通路的治疗
现在认为NPSLE引起的短暂性脑缺血和卒中与抗磷脂（aPL）抗体有关。因此，NPSLE脑缺血的一级预防与降低血栓形成风险有关。建议有心血管危险因素的患者服用低剂量阿司匹林。然而，先前对抗磷脂综合征（APS）一级预防的综述认为目前的证据不支持使用低剂量阿司匹林或华法林。并且，此类患者的国际标准化比值（INR）最佳目标不一致，APS患者推荐的INR目标为2.5-3.0；对于华法林治疗后血栓复发的患者，INR应保持在3.0-4.0。在APS患者的对照试验中，低强度（目标INR 2.0-3.0）和高强度（目标INR > 3.0）华法林在预防血栓复发方面没有明显差异。因此，需要更高质量的临床试验以解决此问题。目前的证据还不足以推荐直接使用新型口服抗凝剂来预防aPL抗体介导的血栓栓塞事件。
潜在的辅助疗法，包括抗疟药物和他汀类药物，特别是对动脉血栓形成和复发性静脉血栓形成的患者。他汀类药物可防止aPL抗体继发的内皮细胞激活，而抗疟疾药物可预防SLE患者的血栓形成。
NPSLE潜在的靶向治疗
NPSLE确切的发病机制尚不明确，且临床表现复杂多样，因此，其靶向治疗经验有限，但相关动物模型中神经精神症状的减轻显示了靶向治疗的潜力，下表罗列了目前有前景的靶向治疗药物。
注：MMP，基质金属蛋白酶；BTK，布鲁顿酪氨酸激酶；S1P，鞘氨醇-1-磷酸；ACE，血管紧张素转化酶；CSF1R，集落刺激因子1受体；Noga-a，神经突生长抑制剂a
总 结
SLE患者的神经精神事件很常见且具有异质性，目前我们对NPSLE及其临床管理的认识有限，可用的治疗方法多为经验性的，且大多数证据来自动物模型研究，未来需进一步加强对NPSLE发病机制的理解、优化诊断、预测和治疗能力。针对脑结构屏障，特别是自身抗体、细胞因子和脑驻留细胞的创新策略值得探索和进一步研究。
文章编译自：Wang M, Wang Z, Zhang S, et al. Progress in the Pathogenesis and Treatment of Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus. J Clin Med. 2022 Aug 24;11(17):4955.