Neuron：陆军军医大学梅峰教授团队发现生长激素调节脑白质发育的新机制

Neuron：陆军军医大学梅峰教授团队发现生长激素调节脑白质发育的新机制

脑白质损伤（WMI）是早产儿脑损伤最常见的类型，目前临床上尚无有效预防和治疗药物。近日，陆军军医大学梅峰教授团队在Neuron期刊发表最新研究，揭示了生长激素调节脑白质发育的新机制，为WMI的治疗提供了新的思路。

中枢神经系统的髓鞘（Myelin）是成熟少突胶质细胞(Oligodendrocyte，OL)的膜状突起反复包绕神经元轴突形成。OL是少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte progenitor cells ，OPCs)分化而来)。髓鞘除了加快神经冲动的传导速度外，还能为轴突提供营养支持[1, 2]。团队前期发现老化大脑和阿尔兹海默症大脑中发生显著变化，参与调节空间记忆能力等（2020 Nature Neurosci，2021 Neuron）。人脑在胚胎第32周开始髓鞘化，从脑白质开始，出生前后达到高峰，对缺氧等各种损伤因素敏感。脑白质损伤(White matter injury, WMI)是早产儿脑损伤最常见的类型，高达50%的极低体重早产儿存在不同程度的WMI[3]。据世界卫生组织统计，每年全球约有1500万早产儿[4]。据报道，约10%的早产幸存者有永久性运动障碍[5, 6]。此外，25% - 50%的早产幸存者存在认知、视觉、社会行为、注意力和学习障碍，甚至出现脑瘫[7-9]。WMI主要的病理改变是OPC分化和髓鞘形成障碍[10]。团队前期研究还发现促进髓鞘形成可以显著改善WMI的突触形成障碍和远期功能障碍（Neuron 2018）[11]。遗憾的是，临床上尚无预防和治疗WMI的有效药物。激素调节是机体内稳态的重要调控机制。研究表明激素调节参与了脑白质发育，且激素表达水平在WMI时发生了显著变化[12, 13]，但是脑白质发育的激素调节机制，及其在WMI中的作用尚不清楚。

陆军军医大学（第三军医大学）基础医学院梅峰教授团队，长期研究髓鞘发育在疾病中的作用和调控机制。2024年4月22日，联合陆军特色医学中心儿科胡章雪教授，在Neuron在线发表了题为“Growth hormone promotes myelin repair after chronic hypoxia via triggering pericyte-dependent angiogenesis”的研究论文。

团队发现新生小鼠缺氧模型大脑（模拟新生儿早产）和经历过生产窒息的新生儿脐带血中的生长激素（growth hormone，GH）的水平明显升高；重组人生长激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治疗WMI模型小鼠，能够显著促进髓鞘形成和改善神经功能障碍；单细胞RNA测序和细胞谱系追踪证明生长激素受体（Growth hormone receptor，GHR）选择性表达在大脑中的一个周细胞亚群，具有内皮尖端细胞特征，被命名为周细胞尖端细胞（pericyte tip cell，PTC）；双光子显微镜等观察发现PTC与内皮细胞相互作用，介导了血管形成，从而间接调节髓鞘形成和神经发育。该论文揭示了生长激素调节脑白质发育的作用和机制，为解析低氧引发的髓鞘发育异常提供了重要线索（图1）。

图1.主要结果摘要

主要研究结果

低氧导致GH表达水平升高，GH治疗能够促进WMI模型的髓鞘形成和功能修复

研究者首先观察了慢性低氧小鼠脑组织及新生儿脐带血中GH的变化，通过ELISA实验发现GH在慢性缺氧后明显升高。外源性rhGH治疗能够促进慢性低氧后突触形成、髓鞘修复和神经功能恢复。提示GH升高可能是机体对缺氧的代偿反应，具有促进WMI髓鞘修复的作用（图2）。

图2.低氧诱导的GH变化和rhGH的促髓鞘形成作用

生长激素受体（Growth hormonereceptor，GHR)选择性表达在一个周细胞亚群，具有调节髓鞘形成的作用

生长激素的生长和代谢作用是通过生长激素受体（Growth hormonereceptor，GHR)介导的。该受体的表达是细胞对生长激素反应的必要条件。为了了解GHR在大脑中的分布，研究人员采用单细胞测序的方法，通过分析人类和小鼠大脑的单细胞RNA测序结果证明GHR主要表达于血管细胞，并且OPC和OL不表达GHR。进一步采用构建GHR-CreERT；mT/mG的转基因小鼠，进行细胞谱系追踪，证明95%GHR阳性细胞为周细胞，少量为神经元（约4%）和星形胶质细胞（约1%）。GHR阳性的周细胞占NG2或PDGFRβ阳性周细胞总量的13%-15%（图3）。

图3.发育大脑中GHR阳性细胞主要是周细胞

研究人员通过构建特异性诱导GHR阳性细胞凋亡的转基因小鼠（GHR-CreERT;mT/mG；iDTR）以及周细胞特异性敲除GHR的转基因小鼠（PDGFRβ-CreERT;GHRfl/fl），证明特异性诱导周细胞凋亡或者特异性敲除周细胞上GHR，均导致髓鞘形成减少和OPC分化障碍，表明GHR阳性周细胞具有调节髓鞘形成的重要作用；此外，敲除周细胞的GHR可以大部分阻断rhGH的促髓鞘形成效应，表明GH的促进髓鞘形成作用是由周细胞上GHR介导的（图4）。

图4.GHR信号可以调控髓鞘形成

GHR阳性周细胞介导血管形成，间接调控髓鞘形成

为了理解周细胞调控髓鞘形成的机制，研究人员采用GHR-CreERT; mT/mG报告基因小鼠，超高分辨共聚焦成像及3D重建显示，发现GHR阳性细胞具有类似于内皮尖端细胞（Endothelial tip cell，ETC）的形态学特征，被命名为周细胞尖端细胞（Pericyte tip cell, PTC）。双光子显微镜观察发现PTC的极化丝状伪足，可以不断伸缩，沿极化方向迁移。3D重建发现GHR阳性细胞与内皮细胞相互作用来调节血管形成，且低氧、GH可以显著增加GHR阳性细胞数量和血管形成；反之，诱导GHR阳性周细胞凋亡，或者敲除周细胞的GHR，血管形成减少，同时阻断了GH的促血管形成效应。且敲除周细胞的的GHR表达，可以显著阻断GH的促髓鞘形成效应。证明GHR阳性周细胞具有调节血管形成的作用，可能间接介导了生长激素促髓鞘形成效应（图5）。

图5.GHR阳性细胞尖端细胞调节血管形成

总结

该论文揭示了生长激素调节脑白质发育的作用和机制，为解析低氧引发的髓鞘发育异常提供了重要线索，为靶向GHR或其下游效应分子治疗WMI提供了新的实验室数据，并为WMI提供了新的治疗策略。

陆军军医大学人体解剖与组织胚胎学专业2020级博士生任淑裕、2021级硕士生夏宇为本文第一作者；陆军军医大学陆军特色医学中心儿科胡章雪教授和基础医学院组织胚胎学教研室梅峰教授（lead contact）为本文通讯作者，陆军军医大学脑与智能研究院各科学群为课题提供了重要的支持和帮助。

参考文献

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本文原文来自：陆军军医大学