自然子刊丨Her2靶向治疗在乳腺癌之外的应用—最新进展
自然子刊丨Her2靶向治疗在乳腺癌之外的应用—最新进展
导读：Her2（人表皮生长因子受体2）是肿瘤治疗领域的重要靶点，除了在乳腺癌和胃癌中已有广泛应用外，近年来在其他多种实体瘤中的研究也取得重要进展。本文综述了Her2靶向治疗在乳腺癌之外的最新研究进展，包括不同瘤种中Her2突变的特征、各类靶向药物的作用机制及临床试验进展。
肿瘤创新药的投资进入到资本异常谨慎阶段，肿瘤创新药的研发早就有着“与上帝掷骰子”的称谓，最为稳妥的成药之路在于机制、靶点已经得到验证过的药物形式的迭代升级，Her2就是典型的代表。Her2(人表皮生长因子受体2，也称为ErbB2）是乳腺癌或胃癌患者的公认治疗靶点，本文聚焦乳腺癌之外HER2靶向治疗的当前发展态势，以及预期的未来HER2导向治疗策略，以克服耐药性，从而提高疗效和患者预后。本文取自《Nature Reviews Clinical Oncology》期刊（影响因子：81.1）上有关抗Her2靶向治疗的最新综述文章。相关权利属于原文作者团队，本文就文献中部分内容进行编译，不做商业化推广，特此声明。
要点提示
Her2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中有检测到表达，其中**肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%80%。**无论是单抗还是ADC，Her2靶点引领了肿瘤治疗赛道的革新，而在小分子，双抗，双抗ADC赛道，是否会出现新的重磅产品呢？在Her2丨双抗、ADC、双抗ADC进展，突破胃癌、乳腺癌限制 一文中就Her2靶点最新产品研究进展进行过介绍，而在乳腺癌之外，其他实体瘤领域，Her2靶向治疗进展如何呢？这是本文汇总编译的主要目的所在。
图1. 不同肿瘤类型中Her2的突变频率
过去几年中，HER2靶向治疗的适应症已经从乳腺癌和胃或胃食管结合部癌（G/GEJC）扩展到多种实体瘤类型。
抗HER2抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan凭借其良好的抗肿瘤活性，已成为对治疗产生耐药的HER2阳性G/GEJC患者、HER2突变非小细胞肺癌或任何HER2过表达（免疫组化3+）实体瘤患者的新治疗标准。
在ToGA研究将抗HER2抗体曲妥珠单抗与化疗联合方案作为先前未经治疗的晚期HER2阳性G/GEJC患者的标准治疗十年后，免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）联合该方案为此类患者提供了一种新的一线治疗选择。
已经识别出几种对HER2靶向治疗的潜在耐药机制，例如导致药物无法有效结合HER2突变或持续激活HER2下游或平行信号通路的改变。
针对HER2的新型药物和新的HER2靶向治疗组合，包括其他受体酪氨酸激酶抑制剂、免疫疗法和DNA损伤修复抑制剂，正在临床试验中进行研究。
Her2突变丨不同瘤种的差异性
HER2突变的生物学特性在不同肿瘤类型中有所差异：
在乳腺癌患者中，HER2阳性，定义为HER2过度表达和/或ERBB2基因扩增，是一个已确立的不利预后因素。
在HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJC）患者中，HER2已被确立为预测性生物标志物和治疗靶点，这是在曲妥珠单抗的III期ToGA试验之后得出的结论，但Her2作为预后生物标志物的角色是有争议的。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，传统的HER2阳性/HER2阴性区分对预后的影响也不清楚。此外，与乳腺癌相反，HER2过度表达和局部ERBB2基因扩增在NSCLC中相关性较差，HER2过度表达的NSCLC通常没有ERBB2基因位点本身的高水平拷贝数增加，而是17号染色体的多体性，ERBB2就位于此。
图2. 不同肿瘤类型中Her2的突变频率
基因组分析技术的进步，如下一代测序（NGS），以及它们在精准肿瘤学中应用的增加，已经提高了我们对HER2突变的认知。特别是，由体细胞ERBB2突变引起的肿瘤性HER2激活已成为一个新的治疗靶点。T-DXd在先前治疗过的HER2突变NSCLC患者中展示了持久的抗肿瘤活性，促使FDA于2022年加速批准T-DXd用于此类肿瘤患者。激活性HER2突变最常发生在细胞内酪氨酸激酶域（TKD），导致持续的下游信号传导，推动肿瘤发生；然而，一些涉及细胞外域（ECD）的肿瘤性ERBB2突变通过在HER2中引起结构变化，持续诱导异二聚体的形成，从而促进肿瘤生长（图2）。因此，HER2变异的肿瘤机制和临床意义在不同癌症中有所不同，需要更好地理解不同变异对组织特异性影响，以优化每种肿瘤类型的HER2靶向治疗策略。
Her2靶向治疗研究进展
针对Her2靶点的抗肿瘤治疗药物包括Her2单克隆抗体、Her2 ADC、Her2 酪氨酸激酶抑制剂。
图3. 多种抗Her2治疗药物的作用机制
以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗为代表的抗Her2单克隆抗体是最为经典的药物，并在乳腺癌领域开创了“曲帕双靶”治疗时代。下表汇总了 Her2靶向单克隆抗体有代表性的研究进展。
表1. Her2靶向单克隆抗体有代表性的研究进展
而随着免疫检查点抑制剂，ADC和细胞疗法的兴盛，针对Her2的新型抗肿瘤药物也成为当下抗肿瘤治疗的热点。
图4. 各种HER2靶向T细胞接合剂、免疫刺激性抗体偶联物和细胞疗法的作用机制
表2. Her2酪氨酸激酶抑制剂具有代表性的临床试验
表3. Her2-ADC 具有代表性的临床试验
表4. Her2双抗具有代表性的临床试验
总 结
自从发现HER2作为治疗靶点以来，基于HER2的治疗策略在乳腺癌以外的应用越来越广泛，这得益于分子肿瘤谱的临床应用增加和更有效的HER2靶向疗法的出现。在胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2靶向治疗策略已成为FDA批准的标准护理方案，而在预后不良的胆道癌（BTCs）中，HER2靶向药物已显示出持久的反应和显著的临床效果。此外，强效的抗HER2 ADC药物T-DXd最近被FDA批准用于治疗HER2过表达的实体瘤，无论其组织学类型如何，定义为HER2 IHC 3+。
尽管已识别出对这些不同药物的各种潜在耐药机制，但已经开发出作用机制不同的药物来靶向HER2或其下游信号通路。随着我们对癌症发生过程和癌症生物学的理解不断加深，将开发新的治疗策略以克服潜在的耐药机制并提高现有HER2靶向药物的抗肿瘤效力。正在测试的HER2靶向治疗策略与各种药物联合使用，包括免疫疗法和DDR抑制剂，以协同改善临床结果。基于在乳腺癌和G/GEJC中HER2靶向疗法取得的进展，确定不同癌症类型中不同HER2靶向疗法的准确预测生物标志物将是关键。此外，扩展HER2靶向药物的适应症，现在包括HER2低表达癌症，将进一步推进HER2导向治疗策略的进展，最终增加能够从这种治疗中受益的患者数量。
参考文献
Yoon J, Oh DY. HER2-targeted therapies beyond breast cancer - an update. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Jul 22. doi: 10.1038/s41571-024-00924-9. Epub ahead of print. PMID: 39039196.
本文原文来自Nature Reviews Clinical Oncology