Nature子刊：利用生物钟提高癌症免疫治疗效效果
Nature子刊：利用生物钟提高癌症免疫治疗效效果
免疫疗法的兴起显著改变了癌症治疗领域的格局，成为当下最具治疗潜力的肿瘤治疗方法之一。免疫疗法依赖于招募和激活患者自身的免疫系统，促使机体更快、更强有力和更有针对性地消灭癌细胞。然而，免疫疗法并非对所有的癌症患者都有效，如果把人类的免疫系统比作武器库，那么现有的免疫疗法仍远未开发这个武器库的全部潜力。
众所周知，生活作息规律与否对于机体的免疫能力有显著影响，熬夜、失眠后身体往往更容易生病。这是因为每个人体内都存在一个名为“生物钟”的神奇时钟，生物钟是免疫的关键调节因子，这种对免疫调节的昼夜节律控制在宿主防御和肿瘤免疫监测中具有重要功能。
2024年5月28日，美国加州大学欧文分校的研究人员在Nature Immunology期刊发表题为《Circadian control of tumor immunosuppression affects efficacy of immune checkpoint blockade》的研究论文。
该研究发现，生物钟这个控制包括免疫功能在内等生理过程的昼夜节律控制器，可以用来提高免疫检查点阻断（ICB）疗法对癌症的治疗效果。
这项研究对生物钟、免疫调节和肿瘤发展之间的复杂关系提供了更深入的见解，并发现一种基于个体独特的昼夜节律模式，以优化一天中时间给药的治疗方法为预防和治疗癌症提供了新的途径。
生物钟，是调节内分泌、代谢和免疫功能以维持生理稳态的生物计时机制。有趣的是，生物钟还通过调节依赖于时间的细胞因子/趋化因子的产生和运输，以及免疫细胞成熟和组织浸润来影响先天免疫。
值得注意的是，在非肿瘤模型中，骨髓细胞特异性缺失Bmal1基因被证明可以破坏单核细胞的节律循环，促进炎性Ly6Chi单核细胞的积累。虽然这些研究建立了生物钟和先天免疫之间的因果关系，但对于生物钟如何影响抗肿瘤免疫却知之甚少。
在这项最新研究中，研究团队首先假设生物钟影响免疫检查点抑制剂的最佳治疗时机。通过结直肠癌（CRC）的遗传模型和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究团队确定了肿瘤微环境中免疫景观的生物钟依赖性控制——遗传和环境对生物钟的破坏导致骨髓源性抑制细胞（MDSC）的积累和细胞毒性CD8+T细胞数量的减少。
生物钟的破坏改变了免疫景观
更具体地说，研究团队通过促炎细胞因子和趋化因子的分泌确定了肠上皮生物钟和免疫细胞之间的重要信号轴。研究结果显示，昼夜节律网络在调节免疫系统中发挥重要作用，其中肠道和外周组织中表达PD-L1的MDSC的丰度具有明显的生物钟节律。此外，破坏上皮细胞中时钟调节细胞因子的分泌，将促进炎症加剧、中性粒细胞的募集、MDSC丰度增加，并随后促进癌症的发展。
生物钟的破坏促进MDSC的积累和癌症的发展
不仅如此，研究团队还发现，抗PD-L1单抗在小鼠的早期活跃阶段（相当于人类的早晨）给药最为有效，此时免疫抑制性MDSC最丰富，在这一时间点时间提供免疫治疗，可显著提高实体肿瘤中免疫检查点阻断疗法的疗效。
论文通讯作者Selma Masri副教授表示，生物钟节律破坏是现代社会的生活常态，这项研究表明它可能导致许多癌症类型的发病率上升。因此，适当调节昼夜节律对于抑制炎症和支持峰值免疫功能是必要的，准确理解昼夜节律紊乱是如何促进疾病进展的，可能指导降低癌症风险的预防方式出现。
抗PD-L1治疗的给药时间决定其疗效
总的来说，这项最新研究表明，生物钟与肿瘤免疫存在着复杂关系，通过抗肿瘤免疫的生物钟依赖性控制可以判断免疫检查点阻断疗法的最佳给药时间。这些研究结果揭示了一种基于个体独特的昼夜节律模式优化一天中的时间递送的肿瘤治疗新方法，为癌症的预防和治疗开辟了新的道路。
抗PD-L1治疗的MDSC昼夜节律调节模式图
随着对免疫昼夜节律调节基本机制的理解不断加深，人类将能够利用人体自然节律的力量来对抗癌症，并开发出更加个性化和有效的治疗策略。研究团队表示，未来的研究应侧重于探索影响免疫检查点阻断疗法的时间反应的其他因素，并将其扩大到更多的癌症类型。