丙型肝炎最新治疗药物丨沉默的传染病，一文了解丙型病毒性肝炎！
丙型肝炎最新治疗药物丨沉默的传染病，一文了解丙型病毒性肝炎！
丙型肝炎（丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，因其隐匿性强、初期症状不明显而被称为“沉默的杀手”。全球约有1.8亿人感染丙肝，我国作为丙肝低流行地区却有近1000万感染者。近年来，随着直接抗病毒药物（DAAs）的研发进展，丙肝已成为可治愈的疾病。本文将详细介绍丙肝的防治现状、危害、传播途径以及最新治疗药物。
我国丙肝防治：高感染基数下的“三低”困境
据世界卫生组织统计，全球约有1.8亿人感染丙型肝炎，而我国的丙型肝炎确诊患者就达到了将近1000万人，每年确诊的新发丙肝病例达3.5万例。
我国的丙肝防治现状不容乐观，整体呈现“三低”：
- 知晓率低：我国虽然是丙肝低流行地区，但因人口基数大，丙肝人数居于世界首位，约有1000万丙肝病毒感染者。因为丙肝感染的隐匿性以及宣传的单一性，大众对丙肝的认知度远低于对乙肝的关注。
- 诊断率低：由于丙肝症状隐匿，多数患者在感染初期无明显不适，导致主动就医及接受筛查的比例较低。据疾控中心数据显示，从2002年至今，丙肝报告总病例数仅300万例，就是说仍有70%以上的HCV感染者并没有被发现。
- 治疗率低：丙肝患者确诊后，由于治疗费用高昂、药物可及性受限、患者对治疗效果及副作用的担忧、以及部分地区医疗资源分配不均等因素，实际接受规范治疗的比例相对较低。尤其是在农村及偏远地区，治疗率更是显著低于城市。
丙型肝炎有哪些危害？
丙型肝炎病毒感染大多都会转变成慢性肝炎，在人体内持续破坏肝脏功能，严重的会导致肝脏慢性炎症性坏死和纤维化，部分患者还会发展成肝硬化甚至肝癌。
临床上，丙型肝炎可分为急性丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丙肝肝硬化。在自然状态下，仅有15%的急性丙型肝炎患者能自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎，而慢性丙型肝炎20-30年内有10%~20%患者可发展为肝硬化，1%-5%患者会发生肝细胞癌（HCC）导致死亡。
丙型肝炎有哪些传播途径？
丙型肝炎的传播途径主要包括：经输血和血制品传播、经破损的皮肤和黏膜暴露，性传播，母婴传播。
丙肝的高危人群主要分布于有输血史、长期血液透析患者，静脉药瘾者，有不洁口腔诊所诊疗史，纹身纹眉等针刺伤史等，此类人群需尽早到医院接受抗-HCV筛查。
丙肝肝炎可治愈吗？有哪些最新治疗药物？
丙型肝炎虽然危害严重，但却是可以治愈的。目前，治疗丙肝的方案有两种：PR方案（聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）和DAAs（直接抗病毒药物，direct-acting antivirals）。
但PR方案有很明显的缺点，24至48周内注射聚乙二醇干扰素和服用抗病毒药物利巴韦林，但这种疗法费用昂贵且毒副作用强，总体治愈率为54%-56%，且用药时间长，给药不方便。
而直接抗病毒药物（Direct-Acting Antivirals, DAA）开辟了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新纪元。如索非布韦、达拉他韦、维帕他韦、格雷卡普韦、比布那他韦等药物及其组合，可根据患者基因型、肝纤维化程度、合并疾病等因素制定个体化治疗方案。
这些药物针对丙型肝炎病毒的不同生命周期环节进行精确打击，极大地提高了治愈率、缩短了疗程、降低了副作用，且适用于多种基因型感染，使丙肝成为可治愈的疾病。
HCV属于单链正义RNA病毒，主要包含6种基因型。经过大量研究发现，HCV的复制过程中涉及到3个重要的药物作用靶点：
- NS3/4A蛋白酶——与 HCV 多聚蛋白转录后加工处理有关
- NS5B聚合酶——催化 HCV RNA 合成的关键酶
- NS5A 蛋白——与形成复制复合物有关
NS3/4A 蛋白酶抑制剂
NS3/4A是HCV安插在宿主细胞内质网膜上的重要病毒蛋白酶，它的主要任务就是把HCV基因组翻译出来的多聚蛋白进行剪切，形成最终可用的病毒蛋白。
如果有一种药物能够阻断NS3/4A的功能，那么HCV就无法产生病毒所需要的各种成熟病毒蛋白。HCV后续的病毒颗粒装配难以为继，它在体内扩增感染的恶性循环也就被打破了。这种就是蛋白酶抑制剂（PI）。
NS3/4A PI：从第一代到第三代
波普瑞韦（Boceprevir)）和特拉瑞韦（telaprevir）是第一代PI，也是第一代抗丙肝的DAA药物。但它们需要与PR方案联合治疗，疗程时间过长且耐药壁垒相对较低，所以很快也就被疗程更短、疗效更好并且全口服的DAA组合方案替代。
第二代PI（包括阿舒瑞韦、西美瑞韦、帕立瑞韦和达诺瑞韦）不再像第一代PI一样依赖可逆共价结合，从而大幅提高了对GT1型HCV的NS3/4A蛋白酶的抑制作用。而从包括格拉瑞韦、格卡瑞韦和伏西瑞韦在内的第三代开始，PI药物的结构优化开始呈现出趋同性。
目前全球上市的NS3/4A抑制剂包括：
- 单药处方药：杨森的司美匹韦（Olysio），罗氏的达诺瑞韦（Ganovo），BMS的阿舒瑞韦（Sunvepra）和默克的伐尼瑞韦（Vanihep）
- 复方制剂中的成分：默克的格拉瑞韦（Zepatier）、默克的那拉匹韦（Arlansa）、阿布维的格卡瑞韦（Mavyret）和吉利德的伏西瑞韦（Vosevi）等。
NS5B聚合酶抑制剂
NS5B是一种RNA依赖的RNA 聚合酶( RdRp) ，该酶催化病毒RNA 基因组的复制，合成互补的负链RNA，为复制子代正链RNA 病毒提供模板，其在HCV 复制中的重要性不言而喻，而未被HCV 感染的细胞不会表达NS5B，因此NS5B抑制剂在阻断HCV复制的同时不会带来其他毒副作用，是目前抗HCV药物研究的重要靶点。
该靶点引来大量关注很大程度源于2013年吉利德索非布韦（Sofosbuvir）的上市。索非布韦作为首个获批用于丙型肝炎全口服治疗方案的NS5B聚合酶抑制剂，一上市就为吉列德带来了巨大的收益，并且成为上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅炸弹药物。该药也是首个无需联合干扰素治疗丙肝的药物， 且对所有基因型HCV均有作用。
目前国内已有多个NS5B聚合酶抑制剂获批上市，包括雅培制药/艾伯维的达塞布韦，BMS的贝卡布韦，圣和药业的奥磷布韦，吉利德的索磷布韦+维帕他韦+伏西瑞韦、索磷布韦+来迪派韦等。
NS5A抑制剂
NS5A是一种高度磷酸化的非结构蛋白，与 NS3/4A和NS5B不同，NS5A不具有酶活性，因此无法在酶学水平上筛选NS5A抑制剂，而只能在细胞水平上进行。
NS5A抑制剂作用机制的研究可简要分为：
- 抑制NS5A高度磷酸化
- 抑制NS5A两性α-螺旋
- 抑制NS5A结构域I、II、III
- 干扰NS5A从内质网向脂滴转移，导致 NS5A 不能装配到复制复合体中，从而抑制具有完整功能的复制复合体形成和 HCV 复制
- 与NS5A形成的功能复合物结合，在改变NS5A 构象的基础上通过协同变构作用使整个功能复合物失效，从而抑制 HCV
达拉他韦（Daclatasvir）是第一代HCV复制复合物的NS5A抑制剂，对多种HCV基因型具有高度活性，与索非布韦等药物联用，形成高效且耐受性良好的治疗方案。来迪派韦（Ledipasvir）/索非布韦主要针对基因1和3-5型HCV感染。埃博拉司韦（Elbasvir）与 格拉佐普雷韦（Grazoprevir）组成的复方制剂 泽帕特（Zepatier），适用于1、4型丙肝患者的治疗。在国内，还有东阳光药业的磷酸依米他韦（Yimitasvir）、歌礼的ASC16（盐酸拉维达韦）、凯因科技的KW-136等。
相信未来随着科技的进步和研究的深入，新型丙型肝炎治疗药物不断涌现，持续优化治疗方案，提高治愈率的同时降低药物副作用和治疗成本，为全球丙型肝炎患者带来福音。
本文原文来自Pharnexcloud