巴塞罗那研究团队揭示：APOE4基因是阿尔茨海默病发病关键

巴塞罗那研究团队揭示：APOE4基因是阿尔茨海默病发病关键

近日，西班牙巴塞罗那圣保罗医院Víctor Montal研究团队在Nature Medicine期刊上发表了一项突破性研究，提出应将APOE4基因视为阿尔茨海默病（AD）的致病基因，而非仅仅是风险基因。这一发现不仅改变了我们对AD发病机制的理解，还为疾病的早期诊断和治疗提供了新的方向。

APOE4基因是载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）的三种常见等位基因之一。长期以来，APOE4被认为是AD的重要风险基因，携带两条APOE4等位基因（纯合）的人在85岁左右罹患AD的概率高达60%。然而，Montal团队的研究发现，APOE4纯合完全满足由基因确定的AD的三大特征：近乎完全的疾病外显率、可预测症状发病年龄和病理特征/生物标志物/临床表现变化的可预测性。

研究团队分析了超过3200份AD患者病理样本和超过10000名志愿者的数据，发现APOE4纯合者在55岁开始就表现出明显的生物标志物异常，到65岁时几乎所有纯合者都出现脑脊液中Aβ1-42的异常。此外，纯合者发病年龄平均提前7-10年，且在发病前10-15年就已出现生物标志物的显著变化。

APOE4通过多种途径促进AD的发生和发展：

1. 神经炎症调节：APOE4携带者表现出更强的神经炎症反应。ApoE4通过影响小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs），加剧大脑中的炎症反应。近期研究还发现，BAMs通过生成反应性氧物质（ROS）损害神经血管功能，使白质更易受到缺血损伤。

2. Aβ代谢失调：ApoE4携带者的淀粉样蛋白β（Aβ）清除能力减弱，导致大脑中Aβ沉积增加。美国旧金山Gladstone研究所的研究进一步证实，神经元APOE4和小胶质细胞在Aβ和p-tau病理形成中存在协同作用，小胶质细胞耗竭可以显著减少Aβ聚集体。

3. 神经血管功能障碍：ApoE4通过激活BAMs增加血脑屏障的渗透性，使毒性物质更容易进入大脑并损伤神经细胞。

4. 脂质代谢失衡：ApoE4影响脂质代谢，导致神经元膜功能和突触传递受损，加剧Aβ沉积和神经炎症。

将APOE4定义为致病基因具有重要的临床意义：

• 早期诊断：APOE4纯合者在发病前10-15年就已出现生物标志物的显著变化，这为早期诊断提供了可能。
• 靶向治疗：针对APOE4相关机制的治疗策略正在开发中，包括抗炎治疗、Aβ抗体疗法和脂质代谢调节剂等。
• 基因疗法：基于CRISPR的基因编辑技术可能为APOE4相关AD提供根本性治疗方案。

这一发现不仅深化了我们对AD发病机制的理解，还为未来的药物研发和临床试验设计指明了方向。随着研究的深入，我们有望开发出更有效的预防和治疗措施，为数千万AD患者带来新的希望。