杜克大学揭秘乳腺癌脑膜转移新机制，为治疗带来新希望

杜克大学揭秘乳腺癌脑膜转移新机制，为治疗带来新希望

近日，杜克大学Dorothy A. Sipkins团队在《Science》杂志发表重要研究成果，揭示了乳腺癌脑膜转移的新机制。研究发现，乳腺癌细胞可通过表达整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白结合，沿着连接脊椎或颅骨骨髓与脑膜的血管迁移，最终抵达并定植在软脑膜。这一发现不仅增进了我们对乳腺癌转移的理解，也为临床治疗提供了新的方向。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据《柳叶刀》2024年4月发表的报告显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达230万，预计到2040年将超过300万。其中，约30%的早期乳腺癌患者可发展为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌具有侵袭性强、易发生病灶转移等特点，是导致患者死亡的主要原因。脑转移是乳腺癌常见的远处转移部位，约50%的HER2阳性和25-46%的三阴性乳腺癌会发生脑转移，且脑转移通常与不良预后密切相关，患者平均生存期不足6个月。

研究团队基于前期发现，即脊椎或颅盖骨髓中的白血病细胞可以通过沿着富含层粘连蛋白的血管外表面迁移而侵入脑膜，进一步探究了乳腺癌细胞是否也利用这一途径。通过使用异种移植模型和免疫能力骨转移性乳腺癌小鼠模型，研究者证实了乳腺癌细胞确实可以沿着椎体静脉窦和导静脉进入软脑膜，而不依赖于血脑屏障的破坏。

研究团队发现，乳腺癌细胞通过表达整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白结合，沿着血管外表面迁移。通过CRISPR-Cas9技术敲除整合素α6后，小鼠脑膜转移相关并发症减少，生存期延长。此外，研究还揭示了脑膜转移部位的GDNF和NCAM信号通路在支持乳腺癌细胞存活中的重要作用。脑膜转移的乳腺癌细胞可以刺激常驻脑膜巨噬细胞分泌GDNF，以促进肿瘤在营养匮乏的环境中存活和生长。

这一发现为乳腺癌脑膜转移的治疗提供了新的思路。目前，针对HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DXd在晚期乳腺癌治疗中展现出显著的生存获益，特别是在脑转移患者中。研究显示，T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）达到28.8个月，远优于对照组的6.8个月，且在多个研究中表现出良好的颅内疗效。基于这一新机制的发现，未来可能开发出针对整合素α6、GDNF等靶点的新型治疗策略，为乳腺癌脑转移患者带来新的希望。