北京协和医院攻克胰腺癌和肝癌新疗法

北京协和医院攻克胰腺癌和肝癌新疗法

近日，北京协和医院在胰腺癌和肝癌治疗领域取得重大突破，赵玉沛院士团队和杜顺达教授团队分别研发出创新性的CAR-M疗法和TCR-T疗法，为这两种恶性程度较高的癌症治疗带来了新的希望。

北京协和医院赵玉沛院士、廖泉教授团队在Molecular Cancer（中科院一区，IF：27.7）杂志发表论著，报道了该团队研发的一款原创性靶向c-MET信号通路的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M-c-MET）在胰腺癌治疗中的应用。研究发现，该细胞具有抑制胰腺癌进展和提高化疗药效果的能力，证明了该细胞治疗胰腺癌的安全性和有效性。本研究得到了国家自然科学基金、中央高水平医院临床科研专项等的支持。

胰腺导管腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，患者的5年生存率低于10%，手术、放化疗等常见治疗手段的获益有限。c-MET信号通路在多种人类肿瘤中过表达，可促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移。嵌合抗原受体的巨噬细胞（CAR-M）可以特异性“瞄准”靶点信号通路，阻断癌症细胞信号传导。与其他过继性免疫细胞相比，CAR-M在实体肿瘤中有更强的肿瘤内迁移能力、双重杀伤能力、免疫调节能力、微环境重塑能力等，具有更强的杀伤作用。但目前学界对应用CAR-M治疗胰腺癌的效果尚未进行充分研究。

研究团队经过多年攻关，研发了一款原创性、靶向c-MET信号通路的CAR-M细胞（CAR-M-c-MET），就像给炸弹（CAR-M）装上了精确制导技术，可以精确识别靶标c-MET并定向爆破。

对CAR-M-c-MET细胞进行细胞因子芯片分析和mRNA测序后发现，该细胞中多条免疫通路被激活，可特异性结合并杀伤胰腺癌细胞。

在细胞水平上，研究团队探索将该细胞与胰腺癌化疗药物联合应用，发现其与化疗药有协同作用，可以显著增强临床常规4种化疗药物的杀伤作用。

研究团队又将该细胞注射到NOD/SCID（非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷）荷瘤小鼠的模型腹腔中，观察到它会快速向胰腺癌组织浸润富集，并显著抑制肿瘤生长。在实验中，该细胞活性维持超过了30天，显著延长NOD/SCID荷瘤小鼠的生存期，而且没有明显毒副作用。

本研究是国际首例按照《药品生产质量管理规范》（GMP）标准生产的CAR-M细胞所完成的临床前研究。相关成果已获批国家发明专利以及《国际专利合作条约》（PCT）专利。团队发起的“CAR-M-c-EMT细胞治疗晚期胰腺癌”的临床研究已通过伦理审查，即将正式进入临床研究阶段。

北京协和医院肝脏外科副主任（主持工作）杜顺达教授团队为一名乙肝相关肝癌的晚期患者进行了特异性T细胞免疫治疗并长期随访观察。研究显示，患者对该治疗的耐受性良好，肿瘤靶病灶达到了部分缓解。这一研究成果近期发表在中科院一区杂志《临床和分子肝病学》(Clinical and Molecular Hepatology，IF=14）上，并被选为封面论文。

由乙型肝炎病毒（HBV）感染诱发的肝细胞癌占中国肝癌总数的85%以上。乙肝病毒感染人体后，病毒DNA会整合进宿主基因组，可导致宿主细胞基因组不稳定表达病毒相关致癌基因，诱发炎症、氧化应激等反应，引起肝细胞异常再生等情况，最终导致肝细胞癌。目前临床上大部分肝癌患者发现时已是中晚期，只有20—30%的患者能接受根治性手术，术后五年复发率高达50—70%。中晚期和复发的肝癌患者往往很难手术，需要放化疗、介入、靶向、免疫等综合性治疗，但疗效往往不尽如人意。

乙肝表面抗原特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法（研发代号：SCG101）是指从患者体内分离出T细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量能特异性识别乙肝表面抗原、抗肿瘤活性增强的T细胞，再回输到患者体内。乙肝相关肝癌中有超过85%的癌细胞存在乙肝病毒DNA整合，会持续表达乙肝表面抗原（HBsAg），可以被SCG101识别。SCG101可以定向杀伤乙肝相关肝癌细胞，达到治疗肿瘤的目的；同时还可以杀伤被乙肝病毒感染的肝细胞，最大程度减少乙肝相关肝癌的复发。SCG101在实验室表现出显著的抗肿瘤和抗病毒活性，先后获得了美国食品药品监督管理局、中华人民共和国国家药品监督管理局、新加坡卫生科学管理局等批准，用于乙肝相关肝癌的临床试验。

在充分知情同意及医院伦理委员会审核通过后，北京协和医院肝脏外科研究团队为一名罹患乙肝相关肝癌、无法手术的晚期患者输注了单剂SCG101并持续随访6.9个月，这期间患者没有接受其他抗肿瘤治疗。

研究发现，患者对治疗的耐受性良好，虽短暂出现过肝功能受损等不良事件，但损伤均可逆转。在输注后第28天，研究者观察到，患者体内的肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，已达到世界卫生组织“改良实体肿瘤疗效评价标准”（mRECIST）定义的“肿瘤部分缓解”标准。在输注后第4个月，肿瘤靶病灶相比基线进一步缩小74.5%，另一处病灶则完全消失。随访结束时，肿瘤超过6.9个月没有进展，呈现持续缓解状态。

从输注后第3天起，患者的乙肝病毒血清学标志物——乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）开始下降。输注前，患者的HBsAg为557.96IU/mL，输注后第7天降至1.3IU/mL，第28天继续降至0.08IU/mL，在随访期间均保持在低于1IU/ml的水平（HBsAg阴性）。输注后第3个月，患者接受肝活检。取样标本中未检测到HBsAg表达，提示患者体内的乙肝表面抗原阳性肝细胞已经百分百清除。在输注后7天，患者体内出现了干细胞样记忆性T细胞高比例扩增，并长期续存，在随访结束时仍可检测到。这提示，机体已形成特异性记忆T细胞亚群，将持续维持SCG101疗法的抗肿瘤和抗病毒效应。

杜顺达表示，这是全球首例乙肝特异性T细胞疗法在晚期肝癌患者中的临床应用，表现出令人鼓舞的疗效和安全性。SCG101疗法在单次给药后能够消除乙肝病毒阳性肝细胞并实现持续的肿瘤控制，给中晚期或复发的乙肝肝癌患者提供了新的疗法和希望。验证该疗法有效性和安全性的更深入、更大规模的临床研究正在进行中。

北京协和医院在胰腺癌和肝癌治疗领域的这两项突破性研究，展现了其在肿瘤治疗领域的领先地位。这些创新疗法为患者带来了新的希望，也为未来肿瘤治疗的发展开辟了新的方向。