《自然》子刊揭秘：间充质干细胞治疗银屑病新突破

《自然》子刊揭秘：间充质干细胞治疗银屑病新突破

银屑病（俗称“牛皮癣”）是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响着全球2-3%的人口。该病患者的皮肤细胞会过度生成，从而引起发炎、鳞屑性斑块，有时还伴有瘙痒或疼痛。这种疾病除了影响患者的身体健康以外，也成为了包括情绪健康、人际关系和日常生活的压力源。

近年来，针对银屑病的疗法有了一定的进展。其中，TH17/IL-17通路已被证明在银屑病的发病机制中扮演着重要的角色，而如IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症介质则成为了治疗该病的关键靶点。近期，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，对银屑病治疗领域现有的治疗方法和新兴在研疗法进行了盘点。在今天的文章中，药明康德内容团队将与读者一道分享该领域的治疗、研发现状。

银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性、斑块型银屑病可以使用局部治疗，而对于严重、广泛分布的银屑病，可以使用各种全身性的药物，具体可分为以下几类：

1. 局部治疗
   在治疗轻度银屑病方面，局部糖皮质激素治疗是一种有效的治疗方法，但长期使用可能会导致疗效下降和皮肤萎缩。维生素D类似物钙泊三醇（calcipotriene）和维甲酸衍生物他扎罗汀（tazarotene）也是有效的局部疗法。

2. 全身性小分子疗法
   免疫抑制剂甲氨蝶呤在银屑病患者，特别是伴有银屑病性关节炎的患者中疗效显著。其他免疫抑制剂如羟基脲、6-巯基鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢霉素也时常被用于治疗银屑病。阿维A酸（acitretin）是一种口服维甲酸，也可用于治疗严重银屑病，但由于其致畸性作用，其使用受到限制。口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂阿普斯特（apremilast）也已获批用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。除上述疗法外，2022年9月，中重度银屑病口服疗法领域迎来了近10年来的首个创新——美国FDA批准了首款用于治疗中重度银屑病成人患者的TYK2抑制剂。

TYK2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。此前，靶向JAK家族成员的多种抑制剂已经获得批准，用于治疗炎症和免疫应答相关的多种疾病。但由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，业界关注的一个问题是如何降低它们可能带来的副作用。

Deucravacitinib则很好地解决了这个难题。它是一款通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂，能够与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性，避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。不仅如此，deucravacitinib在药物开发时还使用了氘代手段来增强化合物的稳定性。

在支持其上市的两项3期临床试验中，deucravacitinib使过半银屑病患者的皮肤症状几乎完全清除，而且这一比例随着治疗的持续进一步提高。此外，deucravacitinib的疗效持久，超过80%的患者在接受治疗52周后仍然能够维持症状缓解状态。目前，该疗法在欧盟和中国也已获批。

3. 靶向促炎细胞因子的生物制品
   在过去的二十年中，靶向促炎细胞因子的生物制剂已成为中度至重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年开始，第一批用于治疗银屑病的生物制品是靶向TNF的单克隆抗体，包括依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。随后，靶向T17/IL-17通路、IL-17家族或其受体，以及IL-23的单克隆抗体开始涌现并先后获批上市，包括ustekinumab、secukinumab、ixekizumab、brodalumab、risankizumab,、tildrakizumab、guselkumab等等。

2021年9月，一款与众不同的的IL-17靶向单克隆抗体bimekizumab在欧盟和英国获批上市了，随后于2023年10月在美国获批。这款单克隆抗体的特殊之处在于它能够同时抑制IL-17A和IL-17F这两种细胞因子，它也是全球首款获得批准用于治疗银屑病的IL-17A/IL-17F抑制剂。

目前，用于治疗银屑病的在研疗法依然围绕着PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。这其中，进展较快的为靶向JAK家族成员的疗法。下面，我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。

药物名：TAK-279
TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的收购。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。

2023年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）降低75%、90%和100%的患者比例更高，并具有统计学意义。2023年9月，武田公布了TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。

药物名：DC-806
DC-806是礼来（Eli Lilly and Company）通过收购DICE Therapeutics公司获得的一款口服IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics公布了DC-8

间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一种多能干细胞，具有抗炎症和低免疫原性的特点，并且它们具有免疫抑制作用而没有风险。在银屑病的治疗中，MSCs的应用主要基于以下几个方面的机制。

1. MSCs 对 Th17/ Treg 平衡的调节作用
   在银屑病疾病进程中，辅助性 T 细胞 17（Th17）/调节性 T 细胞（Treg）失衡是导致银屑病免疫功能紊乱关键环节。MSCs 对 Th17/Treg 平衡具有强大的调节作用，能抑制树突状细胞（DCs）抗原的呈递，促进 T 细胞向 Treg 细胞分化，导致Th17/Treg 比例下降。因而，MSCs 可能通过调节 Th17/ Treg 平衡而影响银屑病的发生和发展。

2.正常皮肤和银屑病皮损来源 MSCs 的生物学作用
研究发现，健康供体皮肤来源 MSCs（HMSCs）与银屑病患者皮损来源 MSCs（PsO-MSCs）共培养后，炎症细胞因子水平在共培养的PsO-MSCs 中显著低于单独培养的 PsO-MSCs，表明健康皮肤来源间充质干细胞对银屑病患者皮损来源间充质干细胞产生“积极”影响。

3. MSCs 及外泌体的免疫调节作用
   MSCs 衍生的胞外囊泡（EV），包括外泌体（Exo）和微泡（MV），在细胞间信号传导和物质传递中发挥作用。研究人员发现发现 IFN-γ 刺激间充质干细胞衍生的外囊泡可以减轻银屑病症状，降低炎症因子在脾脏和皮肤病变中富集。皮下注射 EVs 可降低皮肤病变中炎性细胞因子的水平。通过向银屑病小鼠模型皮损中注射人脐带间充质干细胞外泌体，可降低银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index, PASI）评分 。此外，还有研究揭示，间充质干细胞外泌体可能通过抑制角质层中的补体激活，减少中性粒细胞释放 IL-17。

发表在world journal的病例报道中，一名47岁的男性患者，1995年确诊为牛皮癣。他接受了25年的各种治疗，但银屑病的病情并没有明显好转。

后来，这名患者接受了间充质干细胞治疗。2020年4月1日，患者来就诊。当时的症状是手指、手背、两只手腕和两只耳朵都有炎症。红斑广泛分布于双手、全指及双腕。耳廓内侧和耳垂下部也有红斑。患者还主诉发痒。

图1治疗前银屑病病变部位。A:脐带间充质干细胞移植前手部和手腕的牛皮癣病变部位;B: 脐带间充质干细胞移植前的耳部。

他在2周内接受了三轮脐带间充质干细胞治疗，结果红斑逐渐消失。第治疗3个月后，所有红斑完全消失，牛皮癣无复发。

在这个案例中，研究人员对脐带间充质干细胞进行分离、评估和制备，确保所提取的细胞是安全的，没有受到微生物或外来病毒的污染。

在临床治疗当中，研究者将含有间充质干细胞注射溶液对患者进行静脉移植和局部移植。患者的治疗前情况如下：

一、治疗方案
（1）采用含有脐带间充质干细胞的注射液静脉移植。
静脉移植时，间充质干细胞以3 × 10^6个/mL的浓度置于0.9%生理盐水中。将含有带间充质干细胞的10 mL注射溶液与100 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)混合。然后，将110 mL的混合物静脉移植1-1.5小时。移植结束后，立即重复相同的过程。

（2）采用含有带间充质干细胞的注射溶液局部移植。
局部移植时，将间充质干细胞以1 × 10^6个/mL的浓度置于0.9%生理盐水中。
制备12支含有注射液的Ultra-FineTM II胰岛素注射器。每只装有注射液的注射器在病变内和周围注射0.25 mL，间隔2 cm。每只手、手腕注射液4 mL，每只耳朵注射液1 mL，面部注射液2 mL。第2、3轮仅局部移植，每隔1周进行一次。

二、治疗结果
研究者采用银屑病面积及严重程度指数(psoriasis Area and severity Index, PASI)和皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index, DLQI)对患者银屑病的严重程度进行评估。结果证实，间充质干细胞有效治疗银屑病安全有效。

备注：患者在治疗期间和治疗后病变部位的可见变化。A、B:第一次移植后第15天(A)和第122天(B)观察双手和手腕红斑变化;C:第一次移植后122天耳部病变部位的红斑。

在2020年4月1日第一次就诊时，使用PASI和DLQI诊断银屑病严重程度。PASI得分为9.9分。确定银屑病程度不严重，但DLQI评分为27分，表明该皮肤病对日常生活的影响很大。

经过脐带间充质干细胞移植后的122 天，患者的PASI和DLQI评分分别从9.9降至1.7和27降至3(图2)。在5个月的随访期间，患者没有副作用和复发。病人的生活质量得到显著改善。

图片来自doi: 10.12998/wjcc.v9.i23.6798

研究人员得出结论：从PASI和DLQI评分来看，脐带间充质干细胞移植治疗银屑病效果显著。未来在引入这种安全有效的银屑病治疗方法之前，需要更多患者的临床试验和更长的随访时间。

银屑病作为一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，给患者带来了生理、心理、经济等方面的多重负担，一直被人们广泛研究。世界范围内银屑病的患病率为 0.09%~11%，尚无根治的方法，且常伴发心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤等重大疾病，严重影响患者的身心健康。随着间充质干细胞疗法的引入，在一定程度上打破了银屑病治疗困境，间充质干细胞治疗银屑病展现出巨大潜力。研究显示，间充质干细胞不仅能促进皮肤再生，还能调节免疫系统，减轻炎症反应。这些新进展有望为银屑病患者带来更有效的治疗选择。