BBT-176临床数据亮眼，第四代EGFR TKI将破耐药困局
BBT-176临床数据亮眼，第四代EGFR TKI将破耐药困局
EGFR突变是肺癌中最常见的驱动基因突变之一，约50%的亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR突变。奥希替尼作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为EGFR突变阳性NSCLC的一线标准治疗药物。然而，几乎所有患者最终都会出现耐药，其中C797S突变是最常见的耐药机制之一。为了解决这一难题，第四代EGFR TKI应运而生，其中BBT-176因其显著的临床疗效而备受关注。
BBT-176：专为奥希替尼耐药设计的第四代EGFR TKI
BBT-176是由Bridge Biotherapeutics公司开发的一种新型口服第四代EGFR TKI，专门针对奥希替尼耐药的EGFR突变患者。该药物的设计初衷是选择性抑制携带C797S突变的EGFR，同时避免对野生型EGFR产生抑制作用，从而减少副作用。
BBT-176的独特之处在于其非共价结合机制。与前几代EGFR TKI通过共价键与EGFR结合不同，BBT-176通过非共价方式与EGFR结合，这使得它能够有效抑制C797S突变，同时保持对野生型EGFR的选择性。这种设计策略不仅提高了药物的特异性，还有助于降低潜在的副作用。
令人鼓舞的临床试验数据
在2022年世界肺癌大会（WCLC）上，BBT-176的I期临床研究（NCT04820023）结果首次公布，展示了其对奥希替尼耐药患者的显著疗效。该研究纳入了44名既往接受过至少一种EGFR靶向治疗的患者，其中19名来自BID队列的患者接受了BBT-176治疗。
研究结果显示，BBT-176在多个剂量水平下均显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。特别是在160毫克剂量组，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%。在310毫克剂量组，一名患者肿瘤缩小了30%。这些数据表明，BBT-176对奥希替尼耐药的EGFR C797S三重突变患者具有显著的治疗效果。
典型案例：从绝望到希望
一名来自韩国的52岁女性患者，自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR 19Del，随后也检测到T790M。她被纳入I期试验，并被分配到BBT-176 320mg每日一次的队列。治疗6周后，CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变)改善，第12周的CT扫描显示进一步改善，研究者的反应评估表明疾病状态稳定，根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v.1.1标准确认部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。
在竞争激烈的赛道中脱颖而出
在第四代EGFR TKI的研发竞赛中，BBT-176并非孤军奋战。其他竞争者如BLU-945和BDTX-1535也展现了各自的潜力。然而，BBT-176凭借其独特的非共价结合机制和令人鼓舞的临床数据，在竞争中占据了有利位置。
与BLU-945相比，BBT-176在安全性方面表现更优。BLU-945在高剂量组出现了剂量限制性毒性，导致其开发被暂停。而BBT-176在多个剂量水平下均显示出良好的耐受性，未观察到严重的副作用。
与BDTX-1535相比，BBT-176在特定患者群体中可能更具优势。虽然BDTX-1535在临床试验中取得了50%的客观缓解率，但其作为中枢神经系统渗透剂的特性可能使其在脑转移患者中的疗效更为突出。而BBT-176则在更广泛的患者群体中显示出稳定的疗效。
安全性与副作用
尽管BBT-176在临床试验中表现出了良好的耐受性，但仍需关注其潜在的副作用。常见的副作用包括皮疹、腹泻和恶心等，这些副作用通常为轻至中度，可通过调整剂量或对症治疗得到控制。然而，长期使用后的安全性数据尚需进一步观察。
未来展望：从临床试验到临床应用
目前，BBT-176仍处于临床试验阶段，预计将在未来几年内完成关键性研究。如果后续研究结果持续向好，BBT-176有望在2025-2026年获得监管机构的批准，正式进入临床应用阶段。
BBT-176的上市将为奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者提供新的治疗选择。对于那些面临治疗困境的患者来说，BBT-176的出现无疑是一线新的希望。随着研究的深入和临床经验的积累，BBT-176有望成为肺癌治疗领域的一颗新星，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。