从抗菌到制药：非天然氨基酸引领医学研究新方向

从抗菌到制药：非天然氨基酸引领医学研究新方向

近年来，随着抗生素耐药性问题的日益严峻，医学界迫切需要寻找新的抗菌策略。在这一背景下，非天然氨基酸（Unnatural Amino Acids，UAA）因其独特的结构和功能，逐渐成为医学研究的热点。通过巧妙地将非天然氨基酸引入蛋白质设计，科学家们不仅成功改进了抗菌肽的性能，还显著提升了酶的催化效率，为药物研发开辟了新的途径。

自然界中的蛋白质主要由20种天然氨基酸组成，这些氨基酸通过不同的排列组合，构建出各种功能各异的蛋白质。而非天然氨基酸则是指那些自然界中不存在，但可以通过化学合成或生物工程方法获得的氨基酸。它们通常具有特殊的官能团或独特的化学性质，能够赋予蛋白质新的功能或改善其原有性能。

改进抗菌肽性能

抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）是一类具有广谱抗菌活性的短肽，因其特异杀菌、生物相容性高等优点，被视为解决抗生素耐药性问题的潜在方案。然而，天然抗菌肽普遍存在杀菌效率不高、稳定性差等问题，限制了其实际应用。

中国科学院生物物理研究所高利增研究组通过理性设计，开发了一种多肽纳米酶，成功克服了上述难题。研究人员基于抗菌肽和抗菌酶的活性部位关键氨基酸，设计出一种7肽序列（IHIHICI）。这种多肽在醋酸根和金属离子的调节下，能够自组装形成稳定的纳米管结构，展现出对真菌的特异高效杀菌作用。实验结果显示，该多肽纳米酶对多种耐药真菌的杀菌效果优于传统抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶、氟康唑等。

提升酶的催化性能

酶是生物体内重要的催化剂，其活性和稳定性直接影响生物体的代谢效率。通过引入非天然氨基酸，科学家能够精确调控酶的活性中心，从而优化其催化性能。

浙江大学林世贤团队发明的“稀有密码子重编码技术”为这一目标提供了新的解决方案。该技术通过遗传手段，让细胞内源性产生重编码tRNA和与之协同的合成酶，从而在蛋白质翻译过程中引入非天然氨基酸。实验表明，这一技术能够将非天然氨基酸的编码效率提升至80%~90%，接近天然氨基酸的水平。更重要的是，该技术具有高度的正交性，不会干扰细胞内原有的翻译系统，为设计新型功能蛋白提供了广阔的空间。

创新药物研发

在药物研发领域，非天然氨基酸的应用同样展现出巨大的潜力。以GLP-1受体激动剂为例，这类药物在降糖减肥领域取得了显著的疗效。各大药企通过运用脂肪酸酰化、手性翻转、氨基酸替换等修饰手段，不断优化药物的药代动力学特性。例如，诺和诺德的口服司美格鲁肽片在原有分子基础上加入了吸收促进剂SNAC，显著提高了药物的生物利用度。据统计，2022年全球GLP-1市场规模已达230亿美元，预计到2031年将进一步增长至1650亿美元。

尽管非天然氨基酸在医学领域展现出巨大的应用潜力，但仍面临一些挑战。例如，如何高效地将非天然氨基酸引入目标蛋白质，同时保持蛋白质的天然结构和功能，是一个亟待解决的问题。此外，非天然氨基酸的生物相容性和潜在的免疫原性也需要进一步研究。

北京大学化学与分子工程学院盖锋课题组的综述文章指出，未来的研究方向包括开发多重探针技术，以同时获取蛋白质的多重信息；利用时间分辨红外光谱技术监测蛋白质反应的局部环境变化；以及探索基于色氨酸的荧光探针在单分子检测中的应用。这些研究将为深入理解蛋白质的功能机制提供新的工具，为药物设计和生物医学研究开辟新的途径。

非天然氨基酸作为医学界的一颗“新星”，正在为抗菌肽、酶性能改进和药物研发等领域带来革命性的突破。随着技术的不断进步，我们有理由相信，非天然氨基酸将在未来的医疗健康领域发挥越来越重要的作用，为人类战胜疾病提供新的利器。