mRNA疗法VS多替诺雷片：高尿酸血症治疗迎来创新突破

mRNA疗法VS多替诺雷片：高尿酸血症治疗迎来创新突破

高尿酸血症是常见的代谢性疾病，可引发痛风、心血管疾病等多种并发症。近年来，随着生活方式的变化，其发病率呈上升趋势。据统计，我国高尿酸血症的总体患病率已达13.3%，预计到2030年，中国高尿酸血症及痛风患病人数将突破2.4亿人。面对这一严峻形势，创新疗法的开发显得尤为迫切。近期，两种新型治疗方法——基于mRNA的疗法和多替诺雷片——为高尿酸血症的治疗带来了新的希望。

北京理工大学黄渊余教授课题组在Nature Communications上发表了一项突破性研究，提出了一种基于“返祖”策略的mRNA疗法。该疗法通过递送表达尿酸酶的mRNA，成功将高尿酸血症动物模型的血液尿酸浓度维持在正常水平。

尿酸酶是一种能将尿酸转化为易溶于水的尿囊素的酶，而尿囊素可随尿液排出体外。在自然界中，大多数哺乳动物都能表达有活性的尿酸酶，因此不会发生高尿酸血症。然而，在人类进化过程中，尿酸酶基因多次发生突变，最终失去了酶活性，导致尿酸成为嘌呤代谢的终产物。黄渊余团队的“返祖”策略正是基于这一发现，通过mRNA技术重新在人体内表达尿酸酶，以恢复尿酸的正常代谢途径。

研究团队设计并制备了一种高效的脂质纳米颗粒体系（mUox@iLAND），用于递送尿酸酶mRNA。实验结果显示，与已上市的可电离核酸递送脂质相比，该体系表现出更优的核酸递送能力。进一步的组织切片分析表明，脂质纳米颗粒能够主动靶向肝实质细胞，而非通过被动清除作用进入其他肝细胞，这大大提高了药物的安全性和有效性。

更令人振奋的是，这种mRNA疗法只需单次静脉注射，就能实现长期降尿酸效果。在两种小鼠高尿酸血症模型中，mUox@iLAND均表现出良好的降尿酸效果，并通过非靶向代谢组学分析验证了其安全性。随着脂质纳米颗粒递送技术和mRNA序列优化技术的不断改进，该疗法有望进一步延长药物作用时间，降低用药频率，提高患者依从性。

与此同时，卫材旗下的多替诺雷片在中国获批上市，为痛风伴高尿酸血症患者带来了新的治疗选择。多替诺雷是一种高选择性尿酸盐转运蛋白（URAT1）抑制剂，通过抑制肾近端小管尿酸转运蛋白URAT1，有效降低血尿酸水平。

临床试验数据显示，多替诺雷在降血尿酸方面表现出显著优势。在中国III期研究中，4mg多替诺雷治疗24周后，血尿酸水平≤6 mg/dL（360μmol/L）的患者比例高达73.6%，显著高于40mg非布司他组的38.1%。在日本开展的III期研究中，使用58周多替诺雷后，血尿酸水平≤6mg的患者比例达到100%，且长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能也无临床相关影响。

多替诺雷的另一个重要特点是其高选择性。它仅抑制尿酸盐转运蛋白URAT1，而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能。这种选择性抑制作用不仅提高了降尿酸效率，还减少了对肾脏的负担，降低了心血管风险。

两种新型疗法各有其独特优势：

• 作用机制：mRNA疗法通过基因表达补充尿酸酶，从根本上恢复尿酸代谢途径；多替诺雷则通过抑制尿酸重吸收来降低血尿酸水平。
• 疗效：mRNA疗法实现了单次注射后的长期降尿酸效果；多替诺雷在临床试验中表现出显著高于现有药物的降尿酸效率。
• 安全性：mRNA疗法通过精准靶向肝实质细胞减少副作用；多替诺雷对肝肾功能无明显影响，安全性良好。
• 未来前景：mRNA疗法可能改变高尿酸血症的治疗模式，实现更便捷的给药方式；多替诺雷则为患者提供了更安全有效的药物选择。

随着这两种创新疗法的不断发展和完善，高尿酸血症的治疗将迎来新的突破。无论是通过基因表达调控还是靶向药物开发，这些研究都为患者带来了更多希望。未来，我们期待看到更多基于这些创新理念的治疗方法问世，为高尿酸血症的治疗开辟新的道路。