北理工研发新型抗生素，突破大环内酯耐药性难题

北理工研发新型抗生素，突破大环内酯耐药性难题

近年来，抗生素耐药性问题日益严峻，成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）发布的《全球抗生素耐药性和使用监测系统报告》显示，2022年全球约有127万人直接死于抗生素耐药性感染，另有495万人的死亡与这一问题相关。在这一背景下，北京理工大学化学与化工学院梁建华教授团队与复旦大学林金钟教授团队合作，在抗耐药菌大环内酯设计合成及机制研究方面取得重要突破，为应对这一全球性难题提供了新的解决方案。

大环内酯类抗生素是临床常用的抗菌药物，广泛应用于呼吸道感染、支原体肺炎等疾病的治疗。然而，随着抗生素的长期使用，细菌耐药性问题日益突出。其中，erm耐药基因表达的甲基化酶会导致大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B类的抗菌位点即核糖体A2058甲基化修饰，这类交叉耐药被称作MLSB类耐药。第三代大环内酯泰利霉素以及临床三期的索利霉素虽然通过额外作用于A752对部分耐药菌具有抗菌活性，但对组成型erm耐药菌特别是金黄色葡萄球菌以及靶标突变的支原体活性不足，且由于其严重的肝毒性被限制使用。

针对这一难题，梁建华教授团队创新性地采用了双靶标设计策略。他们将大环内酯与喹诺酮通过特定的侧链连接，成功开发出新型大环内酯MCX-219和MCX-190。这两种化合物能够作用于核糖体的新位点C2586-C1782，这是目前唯一报道的作用于该位点的MLSB类抗生素。冷冻电镜解析复合物结构显示，MCX-190与野生型和耐药型金黄色葡萄球菌核糖体均能产生稳定的结合，不受A2058是否受甲基化影响。喹诺酮骨架与核糖体A2062与C2586-C1782形成稳定的“三明治”结构，喹诺酮的酮酸结构与碱基磷酸骨架通过水和镁离子介导形成氢键，完全阻塞新生肽输出通道，因此对于组成型erm的金黄色葡萄球菌以及碱基突变的耐药支原体具有很好的抗菌活性。

研究团队对2021年在全国收集的不同种类耐药菌进行了抗菌活性测试，验证了新型化合物的高活性。实验结果显示，MCX-219和MCX-190不仅对金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌效果，还对其他高水平耐药的组成型erm耐药菌如肺炎链球菌和化脓链球菌等具有更高的活性。此外，这些化合物在原核细胞中抑制蛋白质翻译的选择性高于真核细胞，表现出比泰利霉素更优的体外抗菌活性，且具有病原菌细胞累积高、人源细胞毒性低、血药和肺部组织浓度高的优点。

这一突破性发现不仅为下一代抗耐药菌大环内酯抗生素的开发奠定了基础，还为其他高水平耐药的组成型erm耐药菌如肺炎链球菌和化脓链球菌等提供了新的治疗思路。梁建华教授表示：“我们的研究首次发现了大环内酯作用于核糖体的新位点C2586-C1782，突破了大环内酯无法抗组成型erm耐药金黄色葡萄球菌的错误认知。这一发现有望引领第五代抗耐药菌大环内酯抗生素的开发。”

这一研究成果已发表于高水平期刊《Cell Discovery》，并获得了北京大学临床药理研究所李耘副研究员和中国疾病预防控制中心传染病预防控制所赵飞研究员的重要支持。随着进一步的研究和临床试验的推进，这一创新性抗生素有望在未来几年内应用于临床，为全球抗生素耐药性危机提供新的解决方案。