突破性CAR-T疗法让肌无力患者行走能力提升8倍

突破性CAR-T疗法让肌无力患者行走能力提升8倍

近日，德国耶拿大学附属医院研究人员在Cell子刊上发表的一项研究表明，抗CD19 CAR-T细胞疗法成功应用于一名Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）患者，显著改善了其临床症状。这项突破性疗法不仅展示了对这种罕见自身免疫性疾病的疗效，也为先天性肌无力的治疗提供了新的方向。

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自身免疫性疾病，于1956年首次被描述。这种疾病主要累及神经-肌肉接头，导致进行性躯干肌无力、上眼睑下垂，以及复视、构音障碍和吞咽困难等症状。

LEMS的发病机制与自身免疫反应有关，致病性自身抗体靶向抑制神经末梢突触前的P/Q型电压门控钙通道（VGCC），这与重症肌无力（MG）中致病性自身抗体靶向突触后靶点不同。这种钙通道功能障碍导致神经末梢释放乙酰胆碱减少，进而影响神经冲动向肌肉的传递，最终导致肌肉无力。

目前，LEMS的治疗方法主要包括：

• 可逆性钾离子通道阻滞剂（如阿米吡啶）：通过延长动作电位，增加乙酰胆碱的释放，从而缓解症状。
• 免疫抑制剂或免疫调节剂：用于控制自身免疫反应。
• 抗肿瘤药物：因为LEMS常与肿瘤相关。

然而，这些方法在重症病例中效果有限，且长期使用免疫抑制剂会增加感染风险。此外，直接耗竭产生抗体的B细胞的尝试也未取得理想效果。

CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法。其基本原理是从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。改造后的T细胞能够识别并清除表达特定抗原的目标细胞。经过扩增后，这些“武装”过的T细胞被重新输回患者体内，发挥治疗作用。

目前最常用的靶点是CD19，这是一种在B细胞表面高度特异性和普遍存在的抗原。通过靶向CD19，CAR-T细胞能够有效清除异常的B细胞及其产生的自身抗体，从而治疗自身免疫性疾病。

近年来，抗CD19 CAR-T细胞疗法在多种自身免疫性疾病的临床研究中展现出良好的治疗效果，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病和重症肌无力等。

在这项最新研究中，德国耶拿大学附属医院的研究团队使用了由Kyverna Therapeutics开发的抗CD19 CAR-T疗法（KYV-101）治疗一名LEMS患者。该患者具有高滴度的P/Q型抗VGCC抗体。

治疗结果显示：

• 患者在输注自体CAR-T细胞后，CD4+CAR-T细胞显著扩增，并表现出终末分化的效应记忆细胞重新表达CD45RA（TEMRA）样表型，提示其具有细胞毒性杀伤能力。
• 输注3个月后，患者的临床症状得到显著改善，行走距离增加了8倍。
• 在观察期间，临床改善与致病性VGCC抗体滴度的降低以及产生抗体的B细胞数量减少相关。
• 除了出现2级细胞因子释放综合征和间歇性中性粒细胞减少外，未观察到其他严重不良反应。

这一突破表明，抗CD19 CAR-T细胞疗法可能是LEMS患者的一种有希望的治疗选择。与传统治疗方法相比，CAR-T疗法不仅效果更显著，而且副作用更轻，为患者带来了新的希望。

随着CAR-T细胞疗法在临床上的应用越来越广泛，未来有望为更多患有先天性肌无力的患者带来福音。然而，这一领域仍面临一些挑战，包括如何优化CAR结构以提高靶向特异性、如何控制治疗相关的不良反应等。此外，长期安全性和疗效数据的积累也是推动该疗法广泛应用的关键。

尽管如此，这项研究为先天性肌无力的治疗开辟了新的途径，展示了细胞免疫疗法在自身免疫性疾病中的巨大潜力。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由期待，CAR-T细胞疗法将成为治疗这类疾病的重要手段，为患者带来更好的生活质量。