再生障碍性贫血：六大病因致造血衰竭，这些症状要警惕

再生障碍性贫血：六大病因致造血衰竭，这些症状要警惕

血小板分布宽度（PDW）是血常规检查中的一个重要指标，反映血小板体积大小的均一性。在再生障碍性贫血患者中，由于骨髓造血功能低下，血小板生成减少，常伴有血小板平均体积减小，导致PDW偏低。因此，PDW偏低可作为再生障碍性贫血的诊断参考指标之一。

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA），是一组最常见的获得性骨髓造血功能衰竭症（bone marrow failure），导致骨髓造血干/祖细胞和三系血细胞产生减少，外周血呈全血细胞减少，但骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生。据国内21个省、自治区、直辖市的调查，该病年发病率为0.74/10万。西方国家为0.20/10万。各年龄组均可发病，发病年龄有两个高峰：1525岁和6065岁。

再生障碍性贫血的发病机制复杂，涉及多种因素：

1. 自身免疫性再生障碍性贫血：绝大多数临床诊断原发性的获得性再生障碍性贫血是属于自身免疫性疾病，其靶器官为骨髓，最终引起骨髓衰竭。获得性再生障碍性贫血应用抗淋巴细胞球蛋白和/或环孢素等免疫抑制剂治疗后，至少有50%~80%的患者获得缓解；患者骨髓祖细胞体外培养去除T淋巴细胞可使集落生长恢复；再生障碍性贫血骨髓寡克隆T淋巴细胞内及患者血清中均可检出含高浓度IFN-γ和TNF-α。由于骨髓中IFN-γ和TNF-α产生过多，诱导骨髓CD34+细胞大量凋亡，从而引起造血干/祖细胞减少。自身寡克隆抑制性T淋巴细胞产生的机制尚不清楚，可能和调节性T细胞（CD4+、CD25+和FoxP3+）功能丧失有关。近年来由于二代测序技术的应用，发现50%再生障碍性贫血存在克隆性造血，约有1/3的患者具有骨髓增生异常综合征相关的基因突变，出现阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆是最常见的一种克隆性造血。AA的克隆性造血是造血干细胞免疫打击后筛选出来的，不等同于恶性克隆性疾病，但有克隆性演变为骨髓增生异常综合征的风险。此外AA可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮、嗜酸性筋膜炎和类风湿关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。药物的特异质反应及病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血也是自身免疫性再生障碍性贫血。

2. 药物性再生障碍性贫血：有两种类型：

• 和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，如各种抗肿瘤药。其中细胞周期特异性药物主要作用于容易分裂的细胞，因此发生全血细胞减少时骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后AA可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的细胞，而且也作用于非增殖周期的细胞，常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，无机砷、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。
• 和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的特异质反应，是自身免疫性的，常导致持续性AA。常见的有氯霉素、有机砷、米帕林、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑、甲巯咪唑、氯磺丙脲等。最常见是由氯霉素引起的，氯霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞质内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。

3. 病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血：其简称肝炎相关性再生障碍性贫血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA），是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0%，占AA患者的3.2%。20%病例现已明确由乙型肝炎引起，而80%病例引起AA的病毒性肝炎亚型至今尚未明确（非甲、乙、丙、丁、戊）。临床上有两种类型：①急性型居多数，起病急，肝炎和AA发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但AA病情重，生存期短，发病年龄轻，大多病毒性肝炎亚型不明确；②慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和AA发病间期长，生存期也长。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，也可通过病毒介导的自身免疫异常，尚可破坏骨髓微循环。其他病毒（如人类微小病毒B19、EB病毒等）也有报道。

4. 苯中毒相关再生障碍性贫血：苯及其衍化物和AA的关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用与其代谢产物（苯二酚、邻苯二酚）有关，酚类为原浆毒，可直接抑制细胞核分裂，所形成的半抗原可刺激免疫反应。

5. 造血干/祖细胞自身缺陷相关再生障碍性贫血：PNH和AA的关系相当密切，PNH系获得性造血干/祖细胞自身缺陷引起造血衰竭。约30%PNH患者有AA病史，AA患者采用流式细胞术检测PNH克隆阳性率可达25%~67%，甚至临床上有AA-PNH综合征，两者可先后或同时发生。AA患者出现PNH克隆的机制仍不清楚，可能和AA患者造血干/祖细胞“逃逸”免疫攻击而自身选择的结果。近年研究还发现某些获得性再生障碍性贫血患者白细胞染色体端粒长度缩短，这些患者常对免疫抑制剂无效。

6. 其他因素：包括：

• 电离辐射：X线、γ线或中子可直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致AA。全身照射超过700~1 000cGy可致持久性AA，>4 000cGy骨髓微环境被破坏，骨髓不能支持造血。
• 妊娠：有极少数病例报道AA在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，可能与妊娠激活免疫反应有关。

再生障碍性贫血患者会不同程度地出现以下症状：

1. 易出血：由于血小板减少，患者日常生活中容易出血。比如，有的患者皮肤会出现小红点或者瘀斑，有的患者会流鼻血或刷牙时牙龈出血。有些患者可能会突然看不清眼前的东西，觉得看东西模糊，甚至会觉得眼前发黑，这种情况可能是由于眼底出血或颅内出血导致的。还有一些严重的患者，可能出现呕血或黑便，这可能是消化道出血的表现。而对于女性患者而言，还会有月经量比其他同龄女性明显增多的情况。

2. 易感染：由于再障患者抵抗力较弱，所以容易受到细菌或病毒感染，常见的有呼吸道感染，其次是皮肤黏膜感染、消化道感染及泌尿系统感染。

3. 贫血：因为再障而出现贫血，皮肤苍白是常见的表现。这是因为造血功能不足、血细胞减少，使患者的皮肤、口唇和指甲的颜色显得比正常人更为苍白。因为贫血，患者还会感觉易疲劳乏力、活动量稍微增大就心跳加速，甚至还会觉得气短。

血小板分布宽度（PDW）是反映血小板体积大小均一性的指标。在再生障碍性贫血患者中，由于骨髓造血功能低下，血小板生成减少，常伴有血小板平均体积减小，导致PDW偏低。因此，PDW偏低可作为再生障碍性贫血的诊断参考指标之一。

1. 输血：为改善患者贫血、减少出血及提高其抵抗力，可以输入不同的血液成分。比如，对需要进行手术移植造血干细胞的患者，可以在手术前输入过滤后的红细胞与血小板的悬液。

2. 药物治疗：根据患者的不同情况使用不同的药物，以保障患者的生命质量。例如：为刺激骨髓造血、改变贫血等情况，可以使用促进造血的药物（如哒那唑等）来达到治疗目的；为调节身体免疫力，缓解贫血、出血、感染的情况，可以使用免疫抑制药物（如环孢素等）；通过使用促凝血药物（如止血敏等）以改善患者的出血症状；通过去铁药物（如去铁胺等）治疗，可以帮助一些因长期输血或体内血清铁蛋白水平较高的患者降低体内血清铁蛋白含量。

3. 造血干细胞移植：对于40岁以下、没有感染和其他并发症且能匹配到合适供体的重型患者，可以采用手术进行造血干细胞移植，以此重建正常的造血和免疫功能。

除治疗以外，再障患者还应该在日常生活中做好自我管理。

1. 保持居住环境与个人卫生：由于再障患者体内血细胞减少，抵抗力较差，因此，要注意对居家环境进行消毒杀菌，定时开窗，保持室内通风。患者尽量不去人流量较大的公共场所，以避免交叉感染。同时，还要注意个人卫生，如饭后、睡前要常漱口，防止口咽部溃疡。

2. 保持合理饮食：注意选择干净卫生、有营养、易消化的食物，同时避免食用过于刺激（如辣椒等）或坚硬的食物，以减少口腔或食管受伤进而发生溃疡或感染的机会。

3. 坚持治疗和定期复查：对再障的治疗效果，多数患者会在1个月后才表现出血液学反应，有些患者的反应则会更慢，可能长达半年或更长时间。所以，患者要保持良好心态，坚持治疗与定期复查，与医生及时沟通。

4. 进行适度体育锻炼：对再障患者来说，应该注意休息，避免过多活动，因为其体内血小板和白细胞数量过低，过度活动会增加出血和感染的风险。当血细胞检测结果尚可时，可以适当活动，以能接受为宜，不要勉强，等身体恢复后再逐步增加锻炼强度。

需要说明是，再障是一种全身血液性疾病，会影响患者的生命安全，因此，一旦确诊，应积极配合医生，明确疾病严重程度，根据病情尽早治疗，定期复查，更要注意日常生活中的个人卫生、饮食营养及适度运动。