降脂常用药他汀：作用机制、使用指南与副作用全解析

降脂常用药他汀：作用机制、使用指南与副作用全解析

低密度脂蛋白（LDL）偏高是心血管疾病的重要风险因素，而他汀类药物是目前最有效的治疗药物。作为心血管病患者的常用药物，他汀类药物通过抑制体内胆固醇的合成，有效降低低密度脂蛋白水平，从而预防心血管事件的发生。那么，他汀类药物具体是如何发挥作用的？使用时又有哪些注意事项呢？

他汀类药物主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的关键酶来发挥作用，能够有效地降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）。其调血脂的作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，治疗动脉粥样硬化。

除了调血脂作用，他汀类药物还具有改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等非调血脂作用，有利于防止动脉硬化的形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。

用药时间

肝脏合成胆固醇主要发生在凌晨2-3点，多数他汀类药物如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等半衰期较短，约为2-4h，这些药物只有在晚上睡眠半小时服用才能使有效血药浓度覆盖夜间胆固醇合成的高峰。而瑞舒伐他汀和阿托伐他汀为长效HMG-CoA还原酶抑制剂（阿托伐他汀约为14h，瑞舒伐他汀约为19h），可以在一天的任何时间服用，药物在体内的作用时间较长，血药浓度均可维持一定浓度范围不变，对内源性胆固醇合成均有抑制作用。

特殊人群用药

• 糖尿病患者：相关文献报道，匹伐他汀钙片引发血糖代谢异常的风险几率更小，建议糖尿病患者使用，而阿托伐他汀引起血糖异常的几率则稍高，不建议糖尿病患者使用。无论是否有糖尿病，服用他汀类药物建议定期监测血糖。

• 肾功能不全患者：大部分他汀都是经过肝脏代谢的，使用阿托伐他汀无需调整剂量，但瑞舒伐他汀钙片有亲水性，主要经肾代谢（90%），轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）的患者应禁用本药，避免加重肾功损害。氟伐他汀严重肾功能损害禁用，匹伐他汀中度肾功能损伤使用剂量不超过2mg。

• 肝功能不全患者：瑞舒伐他汀钙片有部分经肝代谢（10%），适用于轻度肝功能不全者；阿托伐他汀钙片主要经肝代谢和消除，因此有肝病病史的患者应慎用。他汀类药物通过抑制肝脏的胆固醇合成发挥药效，因此，不论服用哪种他汀，都应定期监测肝功能。

• 老年患者：充分考虑肝、肾功能、并存其他疾病、联合用药情况，加强用药监测。老年患者应从小剂量开始用药。

药物相互作用

患者合并其他疾病时会联合用药，需警惕药物之间相互作用，避免肝脏、肌肉损害风险增加。

• 如果患者甘油三酯高，需要他汀类联合贝特类药物时，可优选非诺贝特或非诺贝特酸，早晚分开服用，并密切监测有无肌肉疼痛、无力、血清肌酸磷酸激酶显著升高的情况。若必须选用吉非罗齐时，不可联用洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。

• 如果患者心律失常，需要与地尔硫卓或维拉帕米合用时，辛伐他汀剂量不超过10mg/天，洛伐他汀剂量不超过20mg/天，亚洲人群应用他汀与钙通道阻滞剂联用时需高度重视。需要使用胺碘酮时，可选用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀联合使用，但与洛伐他汀、辛伐他汀合用时，洛伐他汀剂量不超过40mg/天，辛伐他汀剂量不超过20mg/天。

• 如果患者有心衰，需要使用地高辛，避免使用阿托伐他汀。阿托伐他汀是唯一可能与地高辛发生相互作用的他汀，服用较高剂量阿托伐他汀时，需密切监测地高辛毒性反应。

• 如果患者存在心、脑血管疾病，需要抗血小板治疗。与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀剂量不超过40mg/天，联合洛伐他汀、辛伐他汀可能是有害，应尽量避免。

• 如果患者存在痛风急性发作、肿瘤疾病，需使用秋水仙素时，秋水仙素与瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀无明显不良反应，但与阿托伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀可通过CYP3A4及渗透性糖蛋白通路发生相互作用，应酌情减少他汀类药物用量。

• 如果患者存在肾脏疾病、移植术后、肿瘤等，需使用环孢霉素、依维莫司或西罗莫司，环孢霉素、依维莫司或西罗莫司与洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀合用是有害的，应避免；与阿托伐他汀合用时，如未密切监测肌肉毒性，阿托伐他汀剂量不超过10mg/天。

• 如果患者有感染性疾病，需使用红霉素、克拉霉素、伊曲康唑等，应减少剂量。

其他注意事项

• 如有急性、严重情况预示肌病发生或有高危因素（如严重急性感染、低血压、大手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）时，使用他汀类药物，易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断他汀类药物治疗。

• 避免与葡萄柚汁同服。他汀类药物大部分通过肝酶代谢，葡萄柚汁含有抑制肝酶的成分，合用后可增加其血药浓度，常在大量（1.2L）饮用葡萄柚汁后出现。

• 不同种类他汀药物常用口服剂量不同，不同厂家的同种他汀规格也各有差异，在更换服用他汀的种类和厂家的时候，一定要留意药品的规格和使用剂量。

• 用药期间检测肝功，治疗开始4-6周复查，AST或ALT超过3倍正常值上线，暂停给药，每周复查肝功能，直至恢复正常，如CK升高3-10倍正常值上限，排除运动、体力劳动因素，减少或停用他汀类药物，每周检测CK水平。

• 用药期间戒烟戒酒。乙醇与他汀类药物均经肝脏代谢，会加重肝损伤。

他汀类药物的副作用主要包括肌病和肝功能损害。肌病表现为肌肉疼痛或无力并伴有血肌酸激酶升高，尽管罕见，但不及时停药可能引起横纹肌溶解症。他汀类药物的肝功能损害作用在患者中的知名度最高，但实际上他汀引起转氨酶持续升高的发生率只有0.5-3%，该现象主要集中在用药的前3个月，且具有剂量依赖性。因此，在临床工作中，医生常常会在他汀的治疗初期对患者的肝功能进行监测，如果谷丙转氨酶（ALT）升高大于3倍正常上限，可以考虑更换药物或降低他汀剂量。

其他不良反应包括增加糖尿病及出血性卒中的发生风险。从1987年第一个他汀类药物上市至今已有30余年，他汀是世界范围内最常用的药物之一。研究发现，他汀治疗引起的副作用发病率很低，以每10000个患者治疗5年为例，最多会出现5例肌病患者、50-100例新发糖尿病和5-10例出血性卒中，并且即使将这些副作用考虑在内，他汀类药物的使用仍有获益。

日本Kowa制药公司降醇药Livalo已通过FDA的上市批准，使其成为跨大西洋国家当中最新上市的他汀类药物。Livalo可作为治疗高胆甾醇血和混合型血脂异常的基础疗法，该药有望于2010年第一季度在当地上市。目前，血脂异常治疗药市场规模庞大而充满竞争，并且大部分的市场份额被辉瑞Lipitor、阿斯利康Crestor以及美国默克Zocor通用名药等产品瓜分，这种药物进入市场后将面临严峻的竞争形势。此次Livalo获准的依据是在5项临床实验中获取的数据，这些实验对该药和其他3种已在市场上销售的他汀类药物的疗效和安全性进行了比较。在实验过程中，这种药物最常见的副作用为肌肉疼痛、背痛、关节痛和便秘。

Livalo已经在日本、韩国、泰国和中国等国家和地区有售，并且已有成千上万的患者使用这种药物进行治疗，Kowa相信它能在市场上抢得一席之地。与其他他汀类药物不同，Livolo有着独特的化学结构，这使其能更有效地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的产生，并在很大程度上会有助于消除低密度胆固醇和降低血浆胆固醇水平。极为重要的一点是，该药只通过肝脏细胞色素P450通路代谢，与很多药物的代谢路径一致。经证实，Livolo具有良好的安全性、疗效及耐受性，是一种极佳的治疗选择。对于情况较为复杂的患者，如患有糖尿病的老年患者或需要服用多种药物控制病情的患者等，该药都较为适用。

他汀类药物是目前最有效的降脂药物，能显著降低心血管疾病的风险。虽然存在一些副作用，但通过合理用药和定期监测，这些风险是可控的。患者在使用他汀类药物时，应遵循医嘱，定期复查肝功能和血脂水平，同时注意药物相互作用，避免不必要的风险。如果有任何不适，应及时就医，不要自行停药或调整剂量。随着医药领域的研究不断发展，新型降血脂药物不断出现。除了他汀，临床上也有其他种类的降降胆固醇药物可以选择。即使真的不能耐受他汀类药物，也有其他选择，千万不要因为担心他汀类药物的副作用而暂停和拒绝血脂管理。