2024 EULAR | SLE三大「新药进展」抢先看！

2024 EULAR | SLE三大「新药进展」抢先看！

一年一度的风湿免疫领域的“明星会议”——2024年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会将于当地时间6月12日-6月15日在美丽的维也纳盛大召开。EULAR年会汇聚世界各地风湿免疫领域的专家学者，旨在分享最新研究成果、讨论前沿诊疗技术，推动风湿免疫领域的进步。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的系统性自身免疫病，临床表现多样，具有多脏器受累、病程长、缓解-复发相交替等临床特点。尽管随着医疗水平提升，SLE患者死亡率较前降低，但患者累积器官损伤的发生却明显升高。面对未满足的临床需求，人们探索新药的脚步从未停止。在今年的EULAR大会中，多项有关SLE的药物临床试验结果陆续发布。

要点总结

• Dapirolizumab pegol可对B细胞进行广泛抑制，对SLE免疫病理进行有效调节。
• 氘可来昔替尼（3mg bid）在多个亚组中均可改善SLE患者的疾病活动度。
• 长期扩展研究证实Anfrolumab（300mg）可提高LLDAS达标率，且激素用量≤5mg/天。

Dapirolizumab pegol 对 SLE 患者 B 细胞和 I 型 IFN 通路的影响

研究背景和目的

CD40-CD40L相互作用可协调免疫和炎症反应，涉及B细胞、T细胞、其他抗原呈递细胞和I型干扰素（IFN）的产生，在系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制中扮演着关键角色。Dapirolizumab pegol （DZP）是一种缺乏CD40L Fc功能结构域的聚乙二醇偶联抗原结合片段，既往在SLE 2b期RISE试验中（NCT02804763），观察该药物可改善SLE疾病活动性相关指标。

在此基础上，国外学者利用2b期RISE试验的数据进行事后药效学分析，探讨DZP对B细胞和I型IFN通路的影响。

研究方法

研究纳入了接受稳定剂量的SOC治疗的中重度成人活动性SLE患者。纳入患者在标准治疗（SOC）基础上接受安慰剂（PBO）或DZP （6/24/45 mg/kg）治疗24周。在基线、第2周、第4周、第12周和第24周对血液样本进行RNA测序，分析基因表达变化。

研究结果

• 与PBO相比，DZP显著下调与免疫球蛋白产生相关的基因，且这种调节作用在单次给药后第2周出现。
• 与PBO相比，DZP显著下调在B细胞生物学中起关键作用的基因，特别是B细胞介导的免疫和B细胞受体信号通路的相关基因。
• 在基线时，在所有治疗组中，76/120（63.3%）患者高表达I型IFN基因。与PBO相比，DZP可显著且持续抑制I型IFN基因，且这种抑制作用在第2周时出现（图1）。

图1 DZP在第2周和第24周对不同基因集表达的影响

注：A.与免疫球蛋白产生相关的基因集；B.细胞生物学和调节因子相关基因集；C. I型IFN相关的基因集（I型IFN相关基因集在基线时高表达的患者）

研究结论

DZP可对B细胞进行广泛抑制，下调许多与B细胞活化和免疫球蛋白产生相关基因集的表达；DZP可对高表达的I型IFN基因进行抑制。DZP的调节作用在单次剂量后的第2周可以观察到。此项研究证明了DZP可对SLE免疫病理进行有效调节。

SLE 患者人口学及疾病特征对氘可来昔替尼疗效的影响

研究背景和目的

氘可来昔替尼是一种新型的口服、选择性、TYK2别构抑制剂，已在多个国家批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病的成人。在一项为期48周的临床2期研究（PAISLEY试验；NCT03252587）中，氘可来昔替尼达到了主要终点和次要终点，其中主要终点为32周SLE应答指数4 （SRI-4）的应答率，次要终点则在48周时评估，其中涉及SRI-4、不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）指数应答率等多项指标。

为进一步评估氘可来昔替尼在48周时的有效性，国外学者根据基线人口统计学和疾病特征，对PAISLEY试验的次要终点开展了一项事后亚组分析。

研究方法

在PAISLEY试验中，活动期SLE患者以1:1:1:1随机分为安慰剂组（n = 90）或氘可来昔替尼 3mg BID组（n = 91），次要终点包括SRI-4应答率、BICLA应答率、基线时CLASI活动评分≥10的患者中皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数评分减少≥50%（CLASI-50）的患者比例，活动期40个关节计数≥6的患者关节炎（肿胀+压痛）计数较基线减少≥50%（JC-50）的患者比例。根据基线人口统计学和疾病特征（包括种族、糖皮质激素（GC）使用、基线SLE疾病活动指数-2000 （SLEDAI-2K）评分和疾病持续时间）分析各项次要终点应答率。

研究结果

基线人口统计学和疾病特征在安慰剂组和治疗组之间具有可比性。在第48周，与安慰剂相比，氘可来昔替尼 3mg bid可增加SRI-4和BICLA应答率，且与患者种族、基线GC使用情况、基线SLEDAI-2K评分或疾病持续时间无关；类似地，在这些亚组中，与安慰剂相比，氘可来昔替尼 3mg BID可增加CLASI-50和JC-50应答率增加（图2）。

图2 不同亚组中的SRI-4、BICLA、CLASI-50、JC-50应答率

注：通过无应答归因进行评估，此研究为探索性分析，未计算P值。BILAG，不列颠群岛狼疮评估组指数；CI，置信度区间；SLEDAI-2K，系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000；SIR4，系统性红斑狼疮反应指数4。CLASI-50，皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数评分减少≥50%；JC-50，活动性关节炎（肿胀+压痛）的计数较基线减少≥50%

研究结论

根据本研究中选定的基线人口学和疾病特征进行亚组分析，氘可来昔替尼 3mg BID在多个亚组中均可改善SRI-4、BICLA、CLASSI-50和JC-50等指标，该结果将在氘可来昔替尼治疗SLE的3期试验中进一步验证。

Anifrolumab 对 SLE 患者达标率和激素用量的影响

研究背景和目的

既往研究现实，狼疮低疾病活动状态（LLDAS）达标可减少疾病发作、器官损伤、口服糖皮质激素（GC）剂量和死亡率。一项为期52周的III期TULIP-1/ 2临床研究的事后分析显示，与安慰剂相比，Anifrolumab更有可能让患者达到LLDAS。LLDAS定义中的一项标准为糖皮质激素（泼尼松或等效剂量）≤7.5 mg/天，但2023年EULAR指南提出了SLE的总体推荐目标剂量，即≤5mg /天。

为评估anfrolumab 对中重度SLE患者达到LLDAS并将GC剂量降低至≤5 mg/天的长期疗效，国外学者对TULIP长期扩展试验结果进行分析。

研究方法

TULIP-LTE研究（NCT02794285）是一项为期3年、安慰剂对照临床试验，纳入在TULIP-1/ 2试验中接受标准治疗＋Anfrolumab 300 mg/安慰剂的患者。随访时间从TULIP-1/-2研究开始到LTE结束（第208周）。应答定义为在同一次访问患者达到LLDAS且GC剂量减少至≤5 mg/天（LLDAS+GC≤5）。SLE诊断距离入组随机化>2年称为“既定SLE患者”，SLE诊断距离入组随机化≤2年称为“新发SLE患者”。

研究结果

结果显示，在整个TULIP-1/-2/-LTE研究期间，共纳入369例患者，其中Anifrolumab 300 mg组257例，安慰剂组112例。

• 第52周时，Anfrolumab组和安慰剂组分别有33.1% （81/254）和23.2%（25/108）达到LLDAS+GC≤5；
• 第64周时，Anfrolumab组和安慰剂组分别30.3% （75/251）和17.8%（18/104）达到LLDAS+GC≤5；
• 第208周时，Anfrolumab组和安慰剂组分别22.8%[42/194]和8.6%[6/65]达到LLDAS+GC≤5；在接受Anifrolumab治疗的“既定SLE患者”中，23.2%[36/162]的患者达到LLDAS+GC≤5，高于安慰剂组5.5% （3/53）；“既定SLE患者”和“新发SLE患者”中，Anfrolumab组（23.2%[36/162]）达到LLDAS+GC≤5的患者比例高于安慰剂组（20.9%[6/32]）；
• 第208周时，在接受Anifrolumab治疗的患者中，“既定SLE患者”和“新发SLE患者”的LLDAS+GC≤5缓解率相似（分别为23.2%[36/162]和20.9%[6/32]）（图3）。

图3 LLDAS+GC≤5mg/d的患者达及率随研究时间的变化

研究结论

在此项长期扩展研究中，LLDAS+GC≤5mg/d在Anfrolumab 300 mg组的患者比例较安慰剂组更高。

本文原文来自腾讯新闻