糖尿病肾病研究新突破：新型小鼠模型助力药物开发

糖尿病肾病研究新突破：新型小鼠模型助力药物开发

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，可影响20%-50%的糖尿病患者。其主要病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张，以及后期的肾小球结节性硬化和退化，肾小管萎缩、间质纤维化等，最终可导致终末期肾病。虽然目前已有针对糖尿病肾病的治疗药物，但由于患者基数较大，仍需开发新的治疗方法。

在糖尿病肾病的研究和药物开发中，动物模型的应用至关重要。根据造模原理的不同，糖尿病肾病动物模型可分为诱导模型、自发突变模型和转基因模型三大类。然而，这些模型大多只能模拟早期的人类糖尿病肾病病变，很难完全复刻临床中晚期的肾脏病理变化。

近年来，研究发现将db/db小鼠的eNOS基因敲除形成的eNOS-/-db/db模型，能够较好地模拟人类晚期糖尿病肾病的结构和功能改变。eNOS（NOS3）是一氧化氮合成的限速酶，其功能异常或缺失会影响血管内皮细胞功能，进而引发糖尿病肾病的血管病变。

基于此，研究人员利用基因编辑技术构建了eNos基因突变小鼠（BKS-eNos KO），并与BKS-db（经典的Ⅱ型糖尿病小鼠）杂交获得了BKS-db-eNos KO小鼠。这种小鼠不仅保持了肥胖和严重糖尿病特征，还表现出系统性高血压、蛋白尿以及严重的肾脏组织病变，能够较好地模拟临床中重度糖尿病肾病患者的症状。

研究显示，BKS-db-eNos KO小鼠在6周龄时病变不明显，8周龄时病变明显加重，到16周龄时达到峰值。使用SGTL2抑制剂（恩格列净）和ACE抑制剂（赖诺普利）对BKS-db-eNos KO进行8周的给药治疗，结果显示赖诺普利能够改善模型小鼠的肾损伤指标UACR和生存率。