嗜酸性粒细胞增多症的诊断、风险分层和治疗（2024更新）

嗜酸性粒细胞增多症的诊断、风险分层和治疗（2024更新）

嗜酸性粒细胞增多症是一组高度异质性疾病，主要包括非血液学（继发性或反应性）和血液学（原发性或克隆性），可能导致终末器官损害。既往的诊治手段不断优化，新兴的诊治方法层出不穷，从而改善了嗜酸性粒细胞增多症的诊疗及预后。

近日《American Journal of Hematology》发表文章，对嗜酸性粒细胞增多症的诊断、风险分层及治疗进行综述，现整理主要内容供参考。

诊断

第二步是评估原发性（肿瘤性/克隆性）嗜酸性粒细胞增多症，依赖于各种检测的组合，包括血液和骨髓的形态学审查、标准细胞遗传学、荧光原位杂交、分子检测和流式免疫表型分析，以检测急性或慢性血液淋巴样肿瘤的组织病理学或克隆证据。

风险分层

疾病预后依赖于识别嗜酸性粒细胞增多症的亚型。在评价嗜酸性粒细胞增多症的继发原因后，2022年WHO和ICC还认可其亚型的半分子分类（semi-molecular classification）方案，包括主要类别“髓系和淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多症和酪氨酸激酶基因融合”(M/LN-eo-TK) 和 MPN 亚型“慢性嗜酸性粒细胞白血病”(CEL)。此外，淋巴细胞变异型 HE 是一种异常T 细胞克隆驱动的反应性嗜酸性粒细胞增多症，特发性高嗜酸性粒细胞综合征 (HES) 是排除性诊断。

风险适应性治疗

2022年 WHO 和 ICC 嗜酸性粒细胞疾病方案的 HE 检查和治疗方案见上图。治疗的目标为减轻嗜酸性粒细胞介导的器官损伤。对于无器官受累症状或体征的轻度嗜酸性粒细胞增多（例如<1.5X109/L）患者，可观察等待并密切随访。鉴定PDGFRA 或 PDGFRB重排至关重要，因其对伊马替尼的反应较高。Pemigatinib 最近获批用于治疗复发或难治性 FGFR1 重排患者。皮质类固醇是淋巴细胞变异型 HE 和 HES 患者的一线治疗。羟基脲和干扰素-α作为 HES 的初始治疗和类固醇难治性患者具有疗效。美泊利单抗（Mepolizumab）是一种白细胞介素-5(IL-5) 拮抗剂单克隆抗体，美国已获批治疗特发性HES。细胞毒化疗药物和造血干细胞移植已用于侵袭性 HES 和CEL，但报告的患者数量有限。正在积极研究 MLN-eo-TK 的靶向治疗，如 IL-5 受体抗体benralizumab、IL-5单克隆抗体 depemokimab 和各种酪氨酸激酶抑制剂。

下文总结了伊马替尼治疗 PDGFRA/B 重排肿瘤的经验，以及FGFR1、JAK2和 FLT3 重排肿瘤、CEL、HES和淋巴细胞变异型 HE 患者的可用治疗，还讨论了抗体的最新进展及HES中其他化疗药物。

PDGFRA/B重排肿瘤——伊马替尼经验：

伊马替尼是 PDGFRA/B 重排肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多症的确定性治疗药物。FDA 推荐的FIP1L1::PDGFRA重排患者的起始剂量为每日100mg，该剂量足以引起完全和持久的血液学和完全分子学缓解。对于 MLN-eo-TK 和 PDGFRB 融合患者，推荐剂量为每日400mg，维持治疗期间降至100mg，结局极佳。

FGFR1重排肿瘤：

侵袭性较强，通常以AML 或T-ALL结束。既往多推荐hyper-CVAD等强化疗方案序贯异基因移植。FGFR抑制剂pemigatinib和futibatinib有一定疗效。其他小分子药物（midostaurin、Ponatinib）治疗FGFR1重排的报道较少且有争议。

JAK2、FLT3和ABL1重排肿瘤：

Pemigatinib 最近被 FDA 批准用于治疗复发性或难治性 FGFR1 重排。JAK2 和 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂可超说明书或临床试验基础上考虑分别作为 JAK2 和 FLT3 酪氨酸激酶融合患者 HSCT 的桥接药物。在表现为慢性期疾病的ETV6::ABL1融合患者中观察到对达沙替尼或尼洛替尼的长期缓解。评价 JAK1/JAK2 抑制剂芦可替尼在 JAK2 重排（或突变）嗜酸性肿瘤中作用的临床试验目前正在进行中。

HES和CEL的治疗——皮质类固醇、羟基脲和干扰素-α：

皮质类固醇是强效抗嗜酸性粒细胞药物，对HES有确定疗效，应视为一线治疗。与其他 MPN 相似，羟基脲可作为控制白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多症的有效姑息化疗，但未证实在有利改变 HES 或 CEL 自然史中有作用。基于有限的已发表文献，IFN-α在 HES 和 CEL 患者中显示出血液学缓解和器官损伤逆转。在 CEL 中使用IFN-α的逻辑原理，部分来自其对其他MPN（如CML）以及 PV 和 ET 的疗效，以及细胞遗传学缓解活性的证据。尽管IFN-α通常用作类固醇治疗失败后HES的二线药物，但也可用作类固醇治疗禁忌或不耐受患者的初始治疗。IFN-α治疗HES的最佳剂量和持续时间尚不清楚，需根据个体反应和耐受性个性化治疗。

淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症的治疗：

皮质类固醇是 HE 患者的一线治疗，但患者需要确定存在免疫表型异常的 T 细胞克隆群，并排除嗜酸性粒细胞计数升高的其他原因。

HES的抗体治疗：

美泊利单抗被 FDA 批准用于特发性HES患者，并已显示出降低复发风险的疗效和作为类固醇节制疗法的疗效。用于治疗HES的其他抗 IL-5/抗 IL5 受体和抗 CD52 抗体方法仍处于研究阶段。特定器官受累似乎会影响对个体生物制剂的反应。随着治疗的中止，获益似乎是短暂的，并且存在反跳性嗜酸性粒细胞增多症的可能性。通常需要使用抗体进行维持治疗以维持缓解。

移植：

尽管在特定病例中取得成功，但移植在HES中的作用尚不明确。

支持治疗和手术：

白细胞分离术可引起高白细胞和嗜酸性粒细胞计数一过性降低，但并非有效的维持治疗。已因脾功能亢进相关腹痛和脾梗死进行了脾切除术，但并非标准治疗。抗凝剂和抗血小板药物在预防血栓栓塞复发方面表现出不同程度的成功。晚期心脏疾病在嗜酸性粒细胞增多症患者中较少见。心脏手术可延长以心内膜心肌纤维化、附壁血栓形成、瓣膜关闭不全为表现的晚期心脏病患者的生命，二尖瓣和（或）三尖瓣修复或置换及内膜心肌切除术治疗晚期纤维化心脏病可改善心功能。生物假体器械通常优于机械器械，因为瓣膜血栓形成的频率降低。

下表总结了 M/LN-eo-TK 中的酪氨酸激酶融合基因及潜在靶向治疗。

总结

对嗜酸性粒细胞疾病的细胞和分子基础的更深入理解，已转化为具有治疗意义的更生物学的分类。伊马替尼可显著逆转既往诊断为“HES”的患者的不良预后，这些患者可能是表现出不良预后的老年患者中相当大的部分。皮质类固醇、IFN-α、羟基脲/其他化疗和靶向抗体可引起原发性嗜酸性粒细胞增多症的临床获益，但缓解持久性各不相同，治疗常并发短期和长期副作用。关于未来的方向，JAK1/2抑制剂芦可替尼（和其他 JAK 抑制剂）可能在嗜酸性粒细胞疾病患者中发挥作用。例如，已发现罕见的 HE 患者携带 JAK2 V617F 激活突变。与嗜酸性粒细胞生物学更密切相关在于，发现 JAK2-STAT 通路除介导FIP1L1::PDGFRα外，还介导 GM-CSF 和 IL-5 诱导的嗜酸性粒细胞抗凋亡信号；抑制该信号级联反应可能是治疗嗜酸性粒细胞疾病的有用方法，无论其亚型如何。芦可替尼治疗 HES 和原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞肿瘤的临床试验正在招募患者。IL-5 受体抗体 benralizumab 和长效 IL-5 单克隆抗体 depemokimab 正在各种嗜酸性粒细胞疾病中进行研究。

参考文献

Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2024;1‐23. doi:10.1002/ajh.27287