科学家首次在灵长类动物中构建Parkin基因敲除模型

科学家首次在灵长类动物中构建Parkin基因敲除模型

近期，科学家们在Parkin基因过表达质粒的研究中取得了重要进展。Parkin基因作为帕金森病的重要遗传因素，其过表达质粒的成功构建对于深入理解疾病机制以及开发新的治疗手段具有重要意义。通过将Parkin基因插入质粒载体并在细胞中高效表达，研究人员不仅验证了Parkin蛋白在神经保护中的作用，还为进一步的基因疗法提供了可能。这一突破有望推动帕金森病研究迈向新的阶段。

Parkin基因是帕金森病研究中的关键基因之一，其编码的Parkin蛋白是一种E3泛素连接酶，主要通过磷酸化修饰参与受损线粒体的清除过程。在正常生理状态下，Parkin蛋白被PINK1（PTEN诱导的激酶1）磷酸化激活，这种磷酸化修饰对于Parkin蛋白的功能至关重要。具体来说，PINK1在Ser65位点磷酸化Parkin，激活其E3泛素连接酶活性，进而促进受损线粒体的自噬清除，维持细胞内线粒体稳态。

然而，在帕金森病患者中，Parkin基因突变或功能异常会导致这一保护机制失效。当Parkin磷酸化水平降低时，受损线粒体无法被有效清除，从而引发氧化应激和蛋白质聚集，最终导致多巴胺能神经元的退行性变和死亡。这一过程与帕金森病的核心病理特征——黑质多巴胺能神经元丢失和α-synuclein蛋白病理性聚集密切相关。

2024年10月，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的杨伟莉、李世华及李晓江团队在国际权威期刊《Journal of Clinical Investigation》（IF=13.3）发表重要研究成果，首次在灵长类动物中成功构建了Parkin基因敲除模型。这一突破性进展为帕金森病的发病机制研究和治疗靶点开发提供了新的视角。

研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在猴子中实现了Parkin基因的精准敲除。结果显示，Parkin基因缺失对猴子大脑早期发育中的神经细胞存活无明显影响，但随着年龄增长，中脑黑质区域的多巴胺能神经元出现显著的退行性变和死亡，同时伴有病理性pS129-α-synuclein蛋白的聚集。这些病理特征与人类帕金森病的临床表现高度相似，而在以往的小鼠和猪模型中，Parkin缺失并未导致明显的神经退行性病变。

更进一步，研究团队通过AAV（腺相关病毒）载体过表达野生型Parkin，发现这能够有效减少毒性pS129-α-synuclein蛋白的积累，从而对神经细胞起到保护作用。这一发现不仅验证了Parkin磷酸化在神经保护中的关键作用，也为基于Parkin的基因治疗提供了实验依据。

这一突破性研究对帕金森病的基础研究和临床治疗具有深远影响。首先，灵长类Parkin基因敲除模型的成功构建，填补了现有动物模型无法完全模拟人类疾病特征的空白，为深入研究帕金森病的发病机制提供了新的工具。其次，研究首次在体内证实了PINK1-Parkin信号通路在神经保护中的重要作用，揭示了Parkin磷酸化水平与病理性蛋白聚集之间的直接联系，为疾病机制的理解提供了新的视角。

更重要的是，这一发现为帕金森病的基因治疗开辟了新的方向。通过AAV载体实现Parkin基因的过表达，已被证明可以有效改善神经元功能，减少毒性蛋白积累。这一策略不仅为携带Parkin突变的帕金森病患者提供了潜在的治疗方案，也为其他类型帕金森病的治疗提供了新的思路。目前，基于Parkin基因的基因治疗研究正在积极推进中，未来有望为帕金森病患者带来新的希望。

总结而言，Parkin基因过表达质粒的研究突破，不仅深化了我们对帕金森病发病机制的理解，更为疾病的预防和治疗提供了新的可能性。随着研究的不断深入，我们有理由期待，基于Parkin基因的创新疗法将为帕金森病患者带来更加有效的治疗选择。