皮肤癌治疗获三大突破：新靶点、新疗法、新药物接连获批

皮肤癌治疗获三大突破：新靶点、新疗法、新药物接连获批

皮肤癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球新诊断病例超过150万例，并导致逾12万人死亡。近年来，随着科学研究的不断深入，皮肤癌的治疗取得了重要突破。近期，Nature Communications发布了一项由奥地利维也纳大学领导的研究，该研究揭示了癌症相关成纤维细胞亚型在皮肤癌治疗中的关键作用。与此同时，北京大学肿瘤医院和美国MD Anderson癌症中心也在探索新型免疫疗法RP1，这种疗法在器官移植患者中显示出显著的抗肿瘤效果，且不会引起移植器官的排斥反应。这些突破性的研究为皮肤癌的治疗带来了新的希望，也为未来的免疫疗法提供了坚实的基础。

近日，发表在国际杂志Nature Communications上的一项研究，来自奥地利维也纳大学等机构的科学家们通过研究揭示了人类皮肤癌中癌症相关成纤维细胞（CAFs）多样性的新见解，并描述了其在肿瘤环境中的不同免疫调节角色，相关研究结果对于开发新型皮肤癌疗法，尤其是免疫疗法具有非常重要的意义。

成纤维细胞是结缔组织中的特化细胞，其在伤口愈合和组织修复过程中扮演着重要角色，其能产生并组织所谓的细胞外基质（诸如胶原蛋白等蛋白质网络），从而促使组织变得稳定和有弹性，但也能执行其它多种任务。CAFs是实体瘤中重要的组成部分，其在癌症发生中发挥着决定性的作用，对疗法的成功也有着重大影响，这项研究中，研究人员首次在单细胞分析的分子和空间水平上调查了CAFs在多种皮肤癌类型中此前未知的多样性，这些皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤等。

通过对肿瘤环境中的成纤维细胞进行全面研究，包括与诸如上皮细胞、间充质细胞和免疫细胞等其它细胞的相互作用，研究人员识别出了三种明显可区分的CAFs亚型，即肌成纤维细胞样RGS5+ CAFs、基质CAFs (mCAFs)和免疫调节CAFs（iCAFs），尤其引人注目的是，这些亚型的分布会随着肿瘤侵袭性的增加而发生改变。其中两种亚型能影响机体的免疫系统功能，但却是以不同的方式进行影响；这些mCAFs能产生更多的基质蛋白，且通常会在侵袭性较低的肿瘤中的肿瘤-基质边界被发现，其包围着肿瘤巢，或许会阻断诸如T细胞等免疫细胞入侵肿瘤。

相反，iCAFs则会越来越多地出现在侵袭性皮肤癌中，即侵袭性基底细胞癌和高级别黑色素瘤，这些细胞会产生大量的信号因子，比如细胞因子和趋化因子，其在吸引和激活免疫细胞功能上扮演着重要作用。研究者Beate Lichtenberger说道，有意思的是，在实验室中暴露于皮肤癌细胞分泌组的健康成纤维细胞能表现出与iCAFs相似的行为，且能激活先天性的T细胞，这就表明有效地靶向作用这些亚型或许是有可能的。

本文研究结果对于开发新型皮肤癌疗法，尤其是免疫疗法具有非常重要的意义，靶向治疗多种CAF亚型，尤其是免疫调节性iCAFs，或许能通过增强机体的免疫反应并限制肿瘤细胞的扩散从而改善疗法的成功。这些新发现或能为开发新型创新性疗法提供一定的基础，并能使得皮肤癌的治疗变得更加有效。综上，本文研究结果表明，靶向作用癌症相关的成纤维细胞或有望增强免疫疗法在治疗多种皮肤癌上的疗效。

美国MD Anderson癌症中心Migden在AACR年会上报告，器官移植后罹患非黑色素瘤皮肤癌患者，接受改造的单纯疱疹病毒肿瘤免疫疗法RP1有抗肿瘤活性，且不会带来移植器官排斥反应，不良反应也较少。（摘要号 CT003）

器官移植患者罹患非黑色素瘤皮肤癌的风险增加，患者可选的标准治疗包括免疫检查点抑制剂治疗。不幸的是，这些免疫疗法可导致移植器官的排异。利用病毒的肿瘤免疫疗法可靶向和杀灭肿瘤细胞，激发机体对肿瘤的免疫应答。这些病毒被改造后选择性感染肿瘤细胞，并在其中复制，导致肿瘤细胞被破坏杀灭。新型肿瘤免疫疗法RP1就是这样一种改造的单纯疱疹病毒（HSV-1）。

在这项Ⅰb/Ⅱ期ARTACUS研究中，研究者入组27例实体器官移植接受者，这些移植患者罹患皮肤鳞癌或Merkel细胞癌，中位年龄68岁，患者接受了RP1治疗。患者接受了肿瘤组织活检，进行了标志物分析并检测了HSV-1免疫状态。

研究者发现，接受RP1治疗的患者获得34.8%的客观缓解率和21.7%的完全缓解率。治疗后患者肿瘤样本检测显示，CD8阳性T细胞进入肿瘤组织更多，肿瘤细胞内免疫检查点蛋白PD-L1生成更多，提示有抗肿瘤免疫应答。

RP1单药耐受性良好，未出现移植排斥反应，不良反应包括疲劳、寒冷、发热等较少发生。

（加利福尼亚州萨克拉门托）FDA 批准了一种新的免疫疗法对于患有转移性皮肤的鳞状的细胞癌或局部晚期皮肤鳞状细胞癌，不适合治愈手术或治疗性放射疗法，称为 cosibelimab-ipdl (Unloxcyt)。

皮肤鳞状细胞癌是第二常见的类型皮肤癌症。尽管许多病例不会危及生命，但晚期皮肤鳞状细胞癌可能是一种危及生命的疾病。不幸的是，转移性疾病患者的 10 年生存率在 10-20% 之间。

该疗法是一种针对程序性死亡配体-1 (PD-L1) 的抗体。通过抗体与 PD-L1 的结合，它将干扰免疫检查点，从而允许免疫系统识别并攻击癌细胞。配体 PD-L1 通常在皮肤鳞状细胞癌细胞表面大量增加。

这项新批准再次证明了人体天然免疫系统在抗击癌症方面的能力。使用免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂、双特异性抗体， 车T细胞和 TIL 彻底改变了癌症患者的治疗方案。其中一些药物最近显示出了曾经被认为无法治愈的恶性肿瘤的 10 年生存数据。现在，又有另一种选择可以纳入处方集。

Cosibelimab-ipdl 在一项多中心研究 CK-301-101 (NCT03212404) 中经过疗效评估后获得批准，该研究测量了客观反应速度以及反应持续时间。几乎一半的转移性皮肤鳞状细胞癌和局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者对 cosibelimab 有反应。积极试验结束时，转移性皮肤鳞状细胞癌患者尚未达到药物反应，且反应仍在持续。对于局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者，平均患者对治疗的反应持续 17.7 个月。

cosibelimab-ipdl 的获批也可能为患者提供一种耐受性更好、副作用更少的药物。在一项 1 期研究中，与其他 PD-1/PD-L1 靶向药物相比，转移性皮肤鳞状细胞癌患者的安全性可控且更低。报告的最常见不良反应是疲劳、皮疹和贫血，这些症状的严重程度均为轻度至中度，没有参与者出现因治疗效果而需要停止用药的事件。

这些突破性研究为皮肤癌的治疗带来了新的希望。维也纳大学的研究揭示了癌症相关成纤维细胞亚型在皮肤癌中的重要作用，为开发新型靶向性免疫疗法提供了重要线索。RP1免疫疗法在器官移植患者中的成功应用，展示了其在治疗皮肤癌方面的巨大潜力。而FDA新批准的PD-L1抗体药物cosibelimab-ipdl，则为皮肤癌患者提供了更多治疗选择。

随着科学研究的不断深入，我们有理由相信，皮肤癌的治疗将取得更多突破，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。