Science | 饶子和/胡忠玉/王权团队揭开乙肝病毒表面抗原的神秘面纱

Science | 饶子和/胡忠玉/王权团队揭开乙肝病毒表面抗原的神秘面纱

乙型肝炎是全球面临的重大公共卫生挑战，目前约有3亿人患有慢性乙型肝炎，每年因此导致的死亡人数超过80万。尽管已有预防性疫苗，但乙型肝炎仍然是全球慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的主要病因。

2024年9月12日，上海科技大学/清华大学饶子和院士、中国食品药品检定研究院胡忠玉及上海科技大学王权等人在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为"Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles"的研究论文。

该研究成功表征了乙型肝炎病毒（HBV）表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒颗粒表面形成多样寡聚形态的分子基础，提供了有关HBsAg如何组装成更高级的纤维以及如何与衣壳相互作用以形成病毒颗粒的见解。

HBV病毒的结构特征

HBV病毒颗粒由一个含有DNA基因组的36纳米直径的二十面体核衣壳组成，核衣壳被嵌入表面抗原蛋白（HBsAg）的脂质膜包围。HBV的复制周期的特点是产生Dane颗粒和大量的非感染性SVP（这些非感染性SVP的数量甚至比Dane颗粒多10000倍），这些SVP被认为是是导致免疫耐受和慢性感染持续存在的诱饵。

HBV病毒在患者体内的三种形态，从左至右依次为Dane颗粒、管形亚病毒颗粒、小球形亚病毒颗粒

HBsAg蛋白的异构体及其作用

乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的表达源自一个开放阅读框（ORF），在N端编码三种长度不同的异构体：小（S-HBsAg）、中（M-HBsAg）和大（L-HBsAg）。S-HBsAg是感染性颗粒和亚病毒颗粒中主要的异构体，包含负责诱导自然感染和接种产生的保护性免疫的表位。它包含一个保守的C-末端S域，具有预测的四次跨膜螺旋结构。

研究团队的重要发现

在这项最新研究中，研究团队分离出含有40和48个拷贝的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）二聚体的两类球形颗粒，利用最新的冷冻电镜分析技术，解析了HBsAg的近原子分辨率结构（分辨率达3.7Å），HBsAg同源二聚体组装成具有D2-和D4-样准对称性的亚病毒颗粒，阐明了HBsAg的紧密堆叠规则和结构适应性，有助于解释这种单一的二聚体如何产生如此多不同的寡聚化形式。根据这些结果，研究团队进一步推测了这些球形结构如何扩展成众所周知的更大的管状结构。

研究团队解析的HBsAg结构

这些发现为我们提供了有关HBsAg如何组装成更高级的纤维以及如何与衣壳相互作用以形成病毒颗粒的见解。这项研究结果及方法论可能有助于解决理解HBV病毒颗粒结构和组装过程中的剩余关键挑战，包括对不规则亚病毒颗粒（SVP）和完整的44纳米Dane颗粒的结表征（特别是涉及L-HBsAg和M-HBsAg成分），理解病毒受体的结合模式，以及阐明中和性和非中和性抗体的识别模式。