厦门大学研究揭秘他汀类药物新机制，或可降低糖尿病风险

厦门大学研究揭秘他汀类药物新机制，或可降低糖尿病风险

近日，厦门大学附属心血管病医院林毅君副研究员团队在国际知名期刊《Advanced Science》上发表重要研究成果，揭示了他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的具体分子机制。这一发现不仅为他汀类药物的临床应用提供了新的见解，还可能为糖尿病的治疗开辟新途径。

他汀类药物是目前临床上最常用的降脂药物，能显著降低心血管事件风险。然而，大量研究表明，他汀类药物会增加使用者约10%的糖尿病风险。厦门大学研究团队通过构建辛伐他汀和阿托伐他汀降血脂的动物模型，发现短时间使用他汀治疗就会导致小鼠出现血糖升高、胰岛素抵抗的表型，且主要影响肝脏的胰岛素敏感性。

研究团队进一步发现，他汀类药物可以直接结合转录因子HNF4α并抑制其转录活性，导致肝脏PAQR9基因表达量上调。PAQR9是一个在肝脏高表达的内质网支架蛋白，它能够直接结合磷酸酶PPM1α并抑制其活性。PPM1α通过去磷酸化MEK-ERK信号通路，间接促进AKT磷酸化，提高肝细胞胰岛素敏感性。当PPM1α被抑制时，细胞对胰岛素的响应降低，从而导致胰岛素抵抗。

研究还发现，STUB1是介导PPM1α泛素化修饰降解的E3泛素连接酶，PAQR9作为支架促进二者的结合并加速PPM1α的降解。通过敲除STUB1或抑制PAQR9表达，可以改善他汀类药物导致的胰岛素抵抗。

这一发现具有重要的临床意义。据统计，在40岁以上的人群中，平均每4人中就有1人服用他汀类药物作为心血管疾病的二级预防。他汀类药物虽然有效降低了心血管事件风险，但其导致的糖尿病副作用一直令人担忧。这项研究揭示的HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通路为解决这一问题提供了新思路。

研究团队通过动物实验和临床验证，发现通过药物、饮食干预或敲除PAQR9可以提高肝脏的胰岛素敏感性，显示出该信号通路是糖尿病治疗的可能靶点。这一发现不仅有助于减少他汀类药物的副作用，还可能为糖尿病的治疗提供新的靶点和策略。

厦门大学附属心血管病医院的林毅君副研究员为论文的第一作者兼通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所的陈雁研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、福建省卫健委和厦门大学附属心血管病医院的资助。