人类表皮生长因子受体HER2：结构、功能与靶向治疗

人类表皮生长因子受体HER2：结构、功能与靶向治疗

人类表皮生长因子受体2（HER2）在细胞增殖、存活和分化中起着至关重要的作用。作为多种癌症治疗的关键靶点，特别是对于HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者，HER2靶向治疗可以显著改善治疗效果和患者预后。本文将详细介绍HER2的结构、功能、信号通路以及靶向治疗方法。

HER2的结构

HER2基因位于染色体17q21，由1255个氨基酸组成，它是一个I型跨膜蛋白，具有N端胞外结构域，跨膜结构域，胞质结构域。胞外区可分4个亚结构域（I-IV），I、III亚结构域为配体的结合位点，II、IV亚结构域存在丰富的半胱氨酸，可以形成同源或异源二聚体。跨膜区为α螺旋结构。胞内区包含了多个重要的环状结构，构成酪氨酸激酶的活性位点。

HER2的信号通路和调控

HER2二聚化是其信号传导机制的一个重要方面，在各种癌症的生物学中发挥着重要作用。HER2可以与HER的其他家族成员（HER1，HER3，HER4）结合形成二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游信号传导通路，发挥生理作用。HER2主要参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路。

HER2的靶向治疗

HER2目前的靶向治疗方法有单克隆抗体，双特异性抗体，抗体偶联物，HER2酪氨酸激酶抑制剂，它们靶向的机制各有不同，有许多获批的和在临床实验中的抗体药物用于治疗乳腺癌和胃癌。

抗HER2单克隆抗体

Trastuzumab是第一种靶向HER2 ECD IV的人源化单克隆抗体，可抑制下游信号传导并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。它除了治疗乳腺癌，还可以与化疗联合作为晚期HER2阳性G/GEJC8患者的标准一线治疗。在各种其他HER2阳性肿瘤类型中已经进行了几项测试Trastuzumab的试验。

HER2酪氨酸激酶抑制剂

Lapatinib是一种小分子抑制剂用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌。可与EGFR和HER2 TKD内的ATP结合位点可逆结合。在3期研究中，HER2阳性G/GEJC患者的一线或二线化疗和Lapatinib联合并没有改善临床结局。目前有多种小分子抑制剂在临床实验中。

HER2靶向抗体-药物偶联物

T-DM1（Trastuzumab emtansine）是由trastuzumab通过不可裂解的连接子与微管抑制剂DM1偶联而成，是首个获批的抗HER2 ADC（2013年用于晚期HER2阳性乳腺癌）。在2 / 3期GATSBY试验，在晚期HER2阳性G/GEJC患者中，与多西他赛或紫杉醇相比，在二线治疗中，T-DM1未产生优于多西他赛或紫杉醇的效果。T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）由trastuzumab与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联，已在多种HER2阳性肿瘤中显示出疗效，包括乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌。在临床前的体内模型中，T-DXd对HER2阳性和trastuzumab耐药的癌细胞表现出相当大的活性。此外，由于T-DXd具有高度的膜通透性，因此具有强大的旁观者杀伤效应。

HER2靶向双特异性抗体

Zanidatamab是一种人源化双异位IgG1抗体，靶向HER2 ECD的II和IV中的两个不同表位，该药物通过与邻近HER2分子的反式结合，诱导细胞表面独特的HER2重组和聚集，引起HER2内化和下调，以及强大的补体依赖性细胞毒性和ADCC，正在多项临床试验中评估其在HER2阳性肿瘤中的疗效。GBR1302是HER2×CD3 BTE，旨在有效募集细胞毒性T细胞靶向表达HER2的癌细胞，一项临床前研究的数据表明，GBR1302触发了对这些癌细胞的快速和强效T细胞毒性。