JAMA Neurol：西洛他唑+单硝酸异山梨酯改善腔梗患者预后

JAMA Neurol：西洛他唑+单硝酸异山梨酯改善腔梗患者预后

腔隙性脑梗死（腔梗）是缺血性卒中的常见类型，占所有缺血性卒中的25%。目前，针对腔梗的特效治疗方法仍然缺乏。近期，JAMA Neurol期刊发表了一项重要研究，探讨了西洛他唑和单硝酸异山梨酯对腔梗患者预后的影响，为这一领域的治疗提供了新的思路和证据。

研究背景

脑小血管疾病（cSVD）是引起腔梗、血管性痴呆、神经精神和情绪障碍的重要原因，同时还会损害患者的行动能力。然而，目前针对cSVD和腔梗的特效治疗方法仍然缺乏。

腔梗的二级预防通常按照轻型卒中的标准进行，但唯一一项专门针对腔梗的试验（SPS3）发现，长期使用双抗治疗存在风险，且强化降压并不能有效减少卒中或改善认知功能。

大多数腔梗和cSVD是由穿支动脉病变引起的，这会影响皮层下组织的供血。内皮功能障碍是穿支动脉病变的主要机制，因此，稳定内皮功能的药物可能对cSVD的治疗具有重要意义，有助于减少卒中复发、改善认知和功能预后。

单硝酸异山梨酯（ISMN）是一种NO供体，可以增强NO环鸟苷磷酸二酯酶PDE5抑制剂途径。西洛他唑是一种PDE3抑制剂，可增强前列环素环腺苷酸途径。这两种药物均能改善血管内皮功能，且在临床上已证实其安全性，没有直接的相互作用，因此可以在2×2析因试验中进行验证。

研究方法

这是一项由研究者发起的开放标签盲终点随机临床试验（LACI-2），采用2×2析因设计。研究纳入了有症状的腔梗患者，要求患者年龄≥30岁，功能独立，能够进行相关检查，且对研究药物没有禁忌证。

研究将患者随机分为四组：

• 单独使用ISMN（40-60mg/d）
• 单独使用西洛他唑（200mg/d）
• ISMN联合西洛他唑（分别为40-60mg/d和200mg/d）
• 无研究药物组

主要临床结局是评估研究的可行性，包括12个月时未退组的患者比例。次要结局指标包括安全性（死亡）、疗效（复合指标：包括血管事件、功能依赖、认知和死亡）、药物依从性、耐受性、卒中复发、功能依赖和认知障碍、生活质量（QOL）和出血。

研究结果

研究计划招募400名患者，最终成功招募363人（90.8%）。患者中位年龄为64岁（IQR，56.0-72.0），其中251人（69.1%）为男性。从卒中发生到随机分组的中位时间为79天（IQR，27.0-244.0）。

在12个月的随访中，共有358名患者（98.6%）未失访。272名患者中有257名（94.5%）服用了≥50%的分配药物。

与无特定药物治疗相比，研究发现：

• 单独使用ISMN或西洛他唑并未显著降低复合结局指标（aHR分别为0.80和0.77，P值分别为0.16和0.10）
• 单独使用ISMN可以减少卒中复发（aOR 0.23，P=0.01）、改善认知功能（aOR 0.55，P=0.008）
• 单独使用西洛他唑可以减少功能依赖（aHR 0.31，P=0.006）
• ISMN联合西洛他唑显著降低了复合终点指标（aHR 0.58，P=0.02），减少了功能依赖的风险（aOR 0.14，P=0.008）、任何认知障碍的风险（aOR 0.44，P=0.02），并改善了生活质量（调整后的平均差异 0.10，P=0.005）
• 目前尚未发现明显的安全性问题

研究结论

LACI-2试验表明，ISMN和西洛他唑具有良好的耐受性和安全性。这些药物可以减少腔隙性卒中患者的复发性卒中、依赖和认知障碍，并可以预防cSVD的其他不良结局。因此，这两种药物应该在大型的3期试验中进一步验证其疗效。