揭秘银屑病背后的免疫大战：从发病机制到最新治疗突破
揭秘银屑病背后的免疫大战：从发病机制到最新治疗突破
银屑病，俗称牛皮癣，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制与复杂的免疫系统密切相关。近年来，研究表明IL-23/IL-17/IL-36免疫环路在银屑病的发病和治疗中扮演重要角色。
IL-23/IL-17/IL-36免疫环路的作用机制
银屑病的发生发展与人体皮肤细胞（角质形成细胞与内皮细胞）和免疫细胞（如树突状细胞、NK细胞、T淋巴细胞等）之间的平衡失调密切相关。在银屑病的触发阶段，树突状细胞在LL-37、IL-36、IFNs等炎性介质的刺激下发育成熟，并产生大量IL-23、IL-12、IL-18等免疫刺激因子，打破机体免疫平衡。
成熟后的树突状细胞分泌的免疫因子将诱导Th细胞群体分化，其中Th17细胞、Th1细胞和δγT细胞成熟后会产生过量IL-17和TNF-α等炎症介质。这些炎症介质作用于皮肤，导致角质形成细胞异常增殖，出现红斑、瘙痒等症状。
免疫细胞间的相互作用
树突状细胞活化与免疫失衡：树突状细胞的过度活化在银屑病的起始阶段起关键作用。病毒、微生物等刺激先天免疫细胞产生过量的抗菌肽，并与受损细胞释放的自身核酸结合形成复合物，分别通过TLR9和TLR7途径激活树突状细胞，使其转化为成熟的抗原呈递细胞，通过分泌IL-23和IL-12等细胞因子活化和刺激T淋巴细胞，从而导致Th细胞群体分化。
树突状细胞源性的IL-23与Th17细胞分化：IL-23/Th17细胞轴在银屑病的发生发展中具有关键作用。IL-23是由特异性IL-23p19和IL-12p40亚单位组成的异源二聚体细胞因子，可诱导NK和T细胞的激活，尤其参与Th17细胞的增殖分化。IL-23诱导分化成熟的Th17分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细胞因子，促使角质形成细胞活化和过度增殖。
Th17细胞源性的IL-17与银屑病皮肤炎症：在免疫失衡所致的银屑病中，先天免疫细胞对皮肤细胞的损伤作用主要通过分泌过量的IL-17分子。IL-17的细胞来源主要是CD4+T(Th17)细胞，此外，Th1细胞和δγT细胞也会分泌少量的IL-17。IL-17家族包括A-F共6个成员，其中IL-17A、IL-17C和IL-17F是银屑病相关炎症的主要效应因子。
角质细胞源性的IL-36与正反馈环：IL-36细胞因子属于IL-1家族，包括IL-36α、IL-36β和IL-36γ三种具有促炎功能的激动剂。IL-36细胞因子不受控制的激活和表达可导致病理性炎症反应，包括银屑病。IL-36α和IL-36β通常存在于健康皮肤中，而IL-36γ在银屑病皮损中高表达。在皮肤组织中IL-36主要来源于皮肤角质细胞形成细胞，但也由巨噬细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞产生，IL-36可作用于多种细胞的IL-36受体，如树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、T细胞等。
最新研究进展：ANKRD22的作用
最新研究发现，ANKRD22是银屑病样炎症的内源性负性协调者。ANKRD22缺乏会导致TNFRII-NIK介导的非规范的NF-κB信号通路过度激活，从而导致DC产生IL-23。这是因为ANKRD22是NIK的负反馈调节器，因为它在物理上结合并帮助降解积累的NIK。临床上，ANKRD22与IL23A表达及银屑病严重程度呈负相关。
免疫治疗新突破：靶向IL-17的单克隆抗体
由康方生物自主研发的靶向IL-17的单克隆抗体古莫奇单抗（AK111），在治疗中重度斑块型银屑病的关键III期研究中展现出优异的长期疗效和安全性。研究结果显示，古莫奇单抗治疗组在12周时PASI75应答率高达90%，PASI90应答率75%，PASI100应答率40%，显著优于已上市的同靶点药物。
这一突破性进展为银屑病患者提供了更优的治疗选择，也进一步验证了IL-17在银屑病发病机制中的关键作用。通过阻断IL-17介导的信号传导，可以有效抑制相关免疫炎症反应，为银屑病的治疗带来新的希望。
银屑病的免疫机制研究不断深入，从IL-23/IL-17/IL-36免疫环路的发现，到ANKRD22在炎症消退中的作用，再到靶向IL-17的免疫治疗突破，这些进展为我们揭示了银屑病发病的复杂免疫网络，也为开发更有效的治疗方案提供了新的思路和方向。