DNA聚合酶ε：癌症治疗的新希望？
DNA聚合酶ε：癌症治疗的新希望？
DNA聚合酶ε（Polε）是真核生物中负责DNA复制的关键酶，主要负责前导链的合成。它不仅具有DNA聚合酶活性，还具备3'→5'外切酶活性，能够校对和修正复制过程中的错误，确保遗传信息的准确传递。然而，近年来的研究发现，Polε在癌症发生和发展中扮演着重要角色，成为癌症治疗的新靶点。
Polε突变与癌症发生
2024年10月发表在《自然—遗传学》上的一项研究揭示了Polε在癌症中的关键作用。研究发现，Polε是CpG二核苷酸中C>T突变的主要来源，这种突变是人类癌症中最常见的突变类型之一。研究团队开发了一种名为“聚合酶错误率测序（PER-seq）”的新方法，用于测量DNA聚合酶的错误谱系。他们发现，最常见的癌症相关Polε突变体（P286R）会产生过多的CpG>TpG错误，这与携带该突变的肿瘤以及错配修复缺陷的突变谱高度一致。
更值得注意的是，野生型Polε在复制5-甲基胞嘧啶（5mC）修饰的CpG位点时，错误率比其他背景下的C高出七倍。这一发现从根本上改变了我们对这一重要致病突变机制的理解，表明复制错误是复制细胞中CpG>TpG突变的重要贡献者。
临床意义与治疗前景
Polε突变在多种癌症中都有发现，尤其是在消化系统和生殖系统的肿瘤中。2024年1月更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南中，特别强调了POLE/POLD1突变检测的重要性。这些突变不仅是免疫治疗的潜在预测生物标志物，还与肿瘤突变负荷（TMB）显著相关。研究表明，携带POLE/POLD1基因突变的患者，其TMB显著高于未携带者，对免疫治疗的响应也更好。
在治疗策略方面，针对Polε突变的精准医疗正在快速发展。例如，Retevmo（selpercatinib）已被FDA批准用于治疗携带RET基因融合的实体瘤患者，包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌等。研究显示，Retevmo治疗RET基因融合的实体瘤患者总缓解率为44%，中位缓解持续时间为24.5个月。
同样，针对NTRK基因融合的TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib也显示出良好的治疗效果。Larotrectinib在17种不同癌症中的总体缓解率为75%，而Entrectinib治疗NTRK融合阳性实体瘤的缓解率达到57%。
未来展望
随着对Polε在癌症中作用的深入理解，针对其突变的精准医疗策略将不断发展。未来的研究方向可能包括：
进一步解析Polε突变的分子机制：了解不同突变类型如何影响酶的活性和 fidelity，以及这些变化如何促进肿瘤发生。
开发针对Polε突变的新型靶向药物：基于Polε突变的特异性，设计能够抑制其异常活性的小分子药物。
优化免疫治疗策略：结合POLE/POLD1突变状态，开发更有效的免疫治疗方案，提高患者生存率。
探索联合治疗方案：将针对Polε突变的治疗与传统化疗、放疗等手段相结合，以期获得更好的治疗效果。
总之，DNA聚合酶ε在癌症研究中的重要性日益凸显。通过深入理解其功能和突变机制，科学家们有望开发出更有效的靶向治疗方法，为癌症患者带来新的希望。