索托拉西布：突破KRAS G12C突变治疗困境的创新靶向药物

索托拉西布：突破KRAS G12C突变治疗困境的创新靶向药物

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肺癌是全球第一大癌，在我国的疾病负担更是突出。2022年国家癌症中心数据显示，我国每年新增肺癌患者达到了106.1万例，相当于每10万人中就有75.1人罹患肺癌，且该数字呈现上升趋势。同时，肺癌的死亡率也很高，每10万人中有51.9人死于肺癌，研究表明，2012年至2015年，我国肺癌患者的五年生存率仅有19.7%。其中NSCLC约占所有肺癌的85%，且KRAS突变是NSCLC中除EGFR之外最常见的驱动基因突变，G12C又是KRAS突变NSCLC患者中占比最高的亚型。在中国，约2.9-4.3%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变，而在国外这个比例达到约15%，这部分患者人群疾病进展迅速且预后较差。参照目前NCCN和CSCO指南，其治疗主要以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主，但此类患者对化疗和免疫治疗不敏感。有研究分析提示，对于KRAS G12C突变NSCLC，免疫联合化疗较安慰剂一线治疗并未显著改善OS（免疫联合化疗组mOS 18个月 vs 安慰剂组mOS 25个月，HR=1.14，95%CI 0.45-2.92）[1]。总体而言，该人群在现有非靶向治疗方案中的获益有限，化疗治疗过程中产生的毒性反应对患者质量生活影响较大，亟需更多有效且便捷的治疗方案以满足其临床需求。

2021年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准安进公司研发的索托拉西布（商品名LUMAKRAS）上市。作为全球首个KRAS G12C抑制剂，它专为NSCLC患者中的KRAS G12C突变而设计。二期临床试验结果显示，索托拉西布对晚期NSCLC患者提供了持续的临床疗效。随后在2022年12月12日，Mirati Therapeutics（现归属百时美施贵宝）研发的KRAS G12C抑制剂阿达雷塞（商品名KRAZATI）也获得FDA加速批准。阿达雷塞因其优良的药代动力学特性而备受关注，具有长达23小时的半衰期和剂量依赖性，同时能够穿透中枢神经系统。我国方面，信达生物科技有限公司研发的1类创新药氟泽雷塞（商品名：达伯特）于2024年8月20日获得国家药品监督管理局批准在国内上市，是全球第三个此类获批的KRAS G12C靶向药。紧接着，上海正大天晴的格索雷塞（商品名：安方宁）也成功上市。

索托拉西布（Sotorasib），又名AMG-510，是一种专为应对特定非小细胞肺癌（NSCLC）挑战而研发的创新处方药。其应用范围明确，旨在帮助那些肿瘤已转移至身体其他部位或手术无法切除的成年患者，且这类患者的肿瘤携带KRAS G12C基因突变，并已在先前接受过至少一次系统治疗。KRAS基因突变在非小细胞肺癌患者中占比高达30%，是导致肿瘤细胞快速增殖和失控生长的关键因素。索托拉西布通过精准作用于KRAS G12C突变蛋白，抑制其活性，从而有效阻止肿瘤的生长与扩散，为传统治疗受限或无效的患者开辟了新途径。

索托拉西布作为KRAS突变领域的首款靶向药物，其独特之处体现在：

1. 精准定位：与传统化疗相比，索托拉西布能精确识别并攻击KRAS G12C突变肿瘤细胞，减少对正常细胞的损害，提升治疗的安全性和效率。

2. 卓越效果：临床试验数据表明，索托拉西布在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者中展现出显著疗效，总缓解率高达36%，中位反应持续时间可达10个月，有效延长患者生命并改善其生活质量。

3. 提升生存品质：作为新型靶向治疗药物，索托拉西布为晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供了新的治疗希望，有助于他们延长生命并提高生活质量。

2023年ESMO会议已经结束，在结直肠癌领域中有多项重磅研究发布，主要探索方向包括一线转化治疗、免疫治疗、BRAF突变治疗、KRAS突变治疗以及后线治疗等，其中探索KRASG12突变型转移性结直肠癌（mCRC）治疗的CodeBreak300研究受到了广泛关注。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院邓婷教授对CodeBreak300研究结果做分享解读。

邓婷
副主任医师，硕士生导师
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常务委员
中国抗癌协会CMUP专委会常务委员
中国抗癌协会化疗专委会/胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
天津抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会主任委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会副主任委员 CSCO青年专家委员会常务委员

研究简介
Codebreak300[1]是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究（NCT05198934），纳入既往未接受过KRASG12C抑制剂治疗的KRASG12C突变型化疗难治性mCRC患者，以1:1:1的比例随机分配接受Sotorasib 960mg每日一次+帕尼单抗（960mg Sotorasib–帕尼单抗组）、Sotorasib 240mg每日一次+帕尼单抗（240mg Sotorasib–帕尼单抗组），或研究者选择的曲氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼（研究者选择组）（图1）。根据既往是否使用抗血管生成治疗（是 vs. 否）、从转移性疾病初次诊断至随机化的时间（≥18个月 vs. <18个月）和ECOG体能状态评分（0或1 vs. 2）对随机化进行分层。主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点是总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

图1：研究设计

基线特征在组间大致平衡（表1），960mg Sotorasib-帕尼单抗组中右半肿瘤患者占比为45.3%，这一比例高于240mg Sotorasib-帕尼单抗组的32.1%和研究者选择组的29.6%。

表1：基线特征

中位随访时间为7.8个月，与研究者选择的治疗相比，Sotorasib（960mg和240mg）联合帕尼单抗均显著延长了经BICR评估的PFS。960mg Sotorasib–帕尼单抗组和240mg Sotorasib–帕尼单抗组的中位(m)PFS分别为5.6个月（95%置信区间[CI]，4.2-6.3）和3.9个月(95%CI，3.7-5.8)，相比之下，研究者选择组为2.2个月(95%CI，1.9-3.9)（图2）。在PFS亚组分析中，与研究者选择组相比，各亚组均倾向于Sotorasib+帕尼单抗更优，无论高低剂量（图3）。

图2：PFS

图3：PFS亚组

与研究者选择组相比，Sotorasib联合帕尼单抗经BICR评估的ORR与疾病控制率（DCR）更高。960mg Sotorasib–帕尼单抗组和240mg Sotorasib–帕尼单抗组的ORR（BICR评估）分别为26.4%（95%CI，15.3%-40.3%）和5.7%（95%CI，1.2%-15.7%），研究者选择组为0%（95%CI，0.0-6.6%）；960mg Sotorasib–帕尼单抗组1例患者(1.9%)获得完全缓解（表2）。

表2：肿瘤缓解

Sotorasib（960mg、240mg）联合帕尼单抗、研究者选择组中观察到任何级别的肿瘤退缩患者占比依次为81%、57%、20%（图4）。

图4：自基线的肿瘤退缩

数据截止时OS数据尚未成熟（图5），仅观察到55个（34%）死亡事件数。960mg Sotorasib–帕尼单抗组相比研究者选择组的风险比（HR）为0.77（95%CI，0.40-1.45）；240mg Sotorasib–帕尼单抗组与研究者选择组相比HR为0.91（95%CI，0.48-1.71）。

图5：OS结局

在安全性方面（表3），两种剂量的Sotorasib联合帕尼单抗均是可耐受的，没有出现新的安全性信号及致死性治疗相关不良事件（TRAE）。其中，Sotorasib联合帕尼单抗组常见的≥3级的TRAE是痤疮样皮炎、低镁血症、皮疹和腹泻；研究者选择组常见的≥3级的TRAE是中性粒细胞减少、恶心和贫血。

表3：安全性数据

研究结果表明，CodeBreaK 300研究达到了PFS优效性的主要终点；Sotorasib（960mg与240mg）联合帕尼单抗显示出有统计学显著差异的PFS提升，其中960mg剂量组在未显著增加额外毒性作用的情况下，临床获益更加显著；研究观察到双靶治疗组更高的ORR与DCR，OS在数据截止时尚未成熟；未观察到新的不良事件。CodeBreaK 300研究证实， 960mg Sotorasib联合帕尼单抗在化疗难治性KRASG12C突变mCRC患者中有望成为一种新的标准治疗方案。

研究解读
Sotorasib研发之路：路漫漫其修远兮
Sotorasib是首个KRAS突变获批药物，其意义不言而喻。CodeBreaK系列研究从最早的I期研究开始，就展示了其在KRAS G12C突变实体瘤中的抗肿瘤活性。随着研究的深入，CodeBreaK 100研究进一步证实了Sotorasib在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性，最终促成了其在全球范围内的获批。而CodeBreaK 300研究则是在mCRC领域的重要探索，为KRAS G12C突变的mCRC患者带来了新的治疗选择。

全世界每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

索托拉西布是第一个进入临床试验的特异性靶向KRAS的共价抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（经FDA批准的检测确定）的成年患者，这些患者既往至少接受过一次全身治疗。阿达格拉西布为另一种有效、选择性、口服生物可利用且不可逆的共价抑制剂，至少接受过一次全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。阿达格拉西布正在评估作为单药疗法以及与其他抗癌疗法联合用于晚期KRAS G12C突变实体瘤（包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌）患者的疗效。

在112例可评估疗效的患者中，盲独立中央审查（BICR）的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%，中位持续时间为缓解（DOR）为8.5个月。

2年随访：多线耐药仍可长期生存！
阿达格拉西布公布了最新的长期随访数据，随访时间已经超过了2年。

根据报告，中位随访26.9个月时，接受阿达格拉西布治疗的患者整体缓解率为43.0%，中位缓解持续时间为12.4个月；中位无进展生存期为6.9个月；患者1年无进展生存率为35.0%；中位总生存期为14.1个月，患者1年及2年生存率分别为52.8%和31.3%。

报告中还分析了KRAS G12C与其它基因共突变患者接受治疗的疗效：KRAS G12C与KEAP1共突变患者中位总生存期为5.7个月；KRAS G12C与STK11共突变患者中位总生存期为9.2个月；KRAS G12C与TP53共突变患者中位总生存期为18.7个月。

除此以外，脑转移患者也能获得很好的治疗：基线脑转移患者的中位总生存期达到了18.7个月。

阿达格拉西布通过选择性高亲和力、共价结合方式抑制KRAS G12C突变体，从而发挥抗肿瘤活性。KRAS G12C是一种常见于肺癌、结直肠癌和其他癌症的致癌突变，与肿瘤的发病机制有关。

尽管目前索托拉西布主要应用于非小细胞肺癌，但其在其他癌种中的应用前景同样值得期待。例如，在胰腺癌领域，已有五种针对KRAS G12D突变的药物进入临床二期研究阶段。此外，针对KRAS G12V等其他突变位点的研究也在积极推进中。

总结而言，索托拉西布的问世为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。其精准靶向的治疗机制不仅提高了临床疗效，还显著改善了患者的生活质量。随着研究的深入，我们有理由相信，索托拉西布将在更多癌种中展现其价值，为癌症治疗带来革命性的突破。