从被狙击到被发起反击，百济神州出海专利攻防战
从被狙击到被发起反击，百济神州出海专利攻防战
导读：随着中国创新药企走向国际，专利纠纷已成为不可避免的挑战。百济神州的泽布替尼在美国市场遭遇专利狙击，不仅面临原研药企艾伯维的诉讼，还遭遇仿制药企山德士和MSN公司的专利挑战。这场专利攻防战揭示了中国创新药企在海外市场竞争中需要面对的复杂挑战。
BTK抑制剂争夺战
作为中国第一款出海美国成功的创新药，早在2019年，泽布替尼就在美国获批上市，此后适应症不断扩张、销售额持续上涨，2023年销售额更是达到13亿美元。
泽布替尼销售额的增长，必然意味着艾伯维的伊布替尼市场份额受到蚕食。2022年在美国ASH大会上，百济神州公布的一项名为ALPINE的三期临床试验显示，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的头对头临床试验中，泽布替尼击败了伊布替尼。
在疗效上，与伊布替尼相比泽布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，泽布替尼组出现房颤/房扑的不良事件发生率显著降低（2.5% vs. 10.19%）。
2023年1月，凭借这一数据，泽布替尼获得FDA批准用于治疗CLL/SLL。在2023年的NCCN 治疗CLL/SLL指南中，泽布替尼的推荐级别已被置于伊布替尼之前。
一直以来，CLL/SLL都是伊布替尼的最为重要的适应症之一。这意味着，在这场BTK抑制剂的争夺战中，伊布替尼已经落了下风。
伊布替尼早已逐渐显露出颓势。自2013年上市以来，其凭借先发优势和大适应症，2021年销售额接近百亿美元。但伊布替尼在泽布替尼等的冲击下，2022年销售额首次出现下滑，2023年下滑更加剧烈。
除了伊布替尼遭受围剿，核心产品“药王”修美乐专利到期，市场份额正在被仿制药蚕食。这对于艾伯维来说，压力不可谓不大。
在这种情况下，艾伯维不得不发起反击。去年6月15日，据彭博社消息，艾伯维一纸诉状将百济神州的泽布替尼诉至公堂，称其侵犯了伊布替尼的专利。
这并不意味着泽布替尼构成侵权，更多时候，专利战的开打，意味着一场拉锯战就此开始。
事实上，围绕BTK抑制剂，艾伯维做了诸多专利布局，且在不断扩大保护范围。早在2017年，阿斯利康的BTK抑制剂Calaquence获批治疗套细胞淋巴瘤后不久，艾伯维便起诉Calaquence侵犯了自己的专利。
但阿斯利康没有退却，在2018年对艾伯维提起了反诉讼，经过两年的拉锯后，艾伯维和阿斯利康最终达成了和解，Calaquence的销售并未受到影响。
面对艾伯维的狙击，百济神州也不会坐以待毙，其表示“将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护”，但谁也无法预料到最终的结果将会如何。
百济的反击
艾伯维起诉百济神州背后，意味着国内创新药企的实力，已经对海外同行构成了实质性威胁。这既是商战，也是原研药与原研药之间的博弈。
而这一次，仿制药企想在上市之前挑战泽布替尼的部分专利无效，百济神州发起诉讼反击，则是仿制药与原研药之间的对决。
百济神州在公告中表示，山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申请，寻求FDA批准泽布替尼仿制药上市销售，并在ANDA申请中提交了IV段专利声明，挑战泽布替尼部分橙皮书专利无效/不可执行/不侵权，而百济神州则对此提起专利侵权诉讼。
关于百济神州的反击，还要从美国的药品专利链接制度说起，其核心分为4个版块，桔皮书制度、专利声明制度、遏制期制度以及首仿药独占期制度。
根据Hatch-Waxman法案，仿制药申请人在提交仿制药上市申请时，需依据桔皮书向FDA提交新药申请（ANDA）；专利声明则分为四种，1.被仿制药无专利；2.被仿制药专利已过期失效；3.被仿制药具有专利，但仿制药申请人承诺在该专利到期前不上市；4.被仿制药专利无效或仿制药不侵权，并通知原研药专利权人。
此次山德士和MSN公司提交的为第4项项声明，即专利挑战，则须在20日内通知专利权人，专利权人需要在起诉期45日内选择是否对仿制药申请人提出诉讼。
作为反击，百济神州提起专利侵权诉讼。这也将触发遏制期制度，即仿制药申请人的药品申请将在遏制期30个月内不被批准上市，但遏制期不会中止药品评审机构的技术审评工作。若仿制药申请人胜诉，且是首仿药，可以批准上市，将获得180天的市场独占期。
由于首仿180天独占期的存在，因此通过专利挑战争夺首仿，一直是全球仿制药企在美国市场的一大重要工作。比如山德士，在专利挑战方面有极其丰富的经验；再比如TEVA，作为全球仿制药龙头，挑战专利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些经典的经营铭言：挑战专利只看价值，不看难度；正是因为有价值人家才和你打官司……
回到百济神州与山德士、MSN公司的专利战，根据百济神州的说法，这两家仿制药企并未挑战泽布替尼核心的物质成分专利，仿制药至少要等到2034年泽布替尼的核心专利过期后方能上市。
从这个角度来说，仿制药企是计划绕开泽布替尼别的非核心专利壁垒，抢占首仿。至于能否成功，还要看这起诉讼案的最终判决。
既要还要
利益面前，纷争不止。无论是艾伯维起诉百济神州，还是百济神州对仿制药企发起反击，这些专利纠纷背后隐藏的，实则是商业利益之争。
直白地说，专利诉讼只是策略和工具，如何通过专利诉讼战将自己的利益最大化，这才是药企发动专利战要达到的最终目的。
而百济神州的这场出海专利攻防战，也为市场敲响了警钟。国内药企要想去抢占欧美市场，必须重新审视专利问题。毕竟，随着越来越多创新药企开始走向国际，在这个过程中，国内药企被遭到海外药企专利狙击的机会，也会大大增加。
如何应对纷繁的专利战，是一门重要的学问。虽然专利战只是一种常规商战手段，但倘若应对不利，可能使药物受到巨大的伤害。一旦美国判定中国创新药侵权，那么药物的出海之路也将到此为止。
那么，国内药企该如何减少这种专利纠纷的发生呢？首先，药企的商业机密保护意识需要提高。为了减少专利纠纷的出现，药企能做的除了不去侵犯别人的专利，还要提升自己对商业机密的保护意识，保护好自己的技术专利。
与此同时，作为原研方，国内药企要想在全球范围内拓展业务并稳固海外市场地位，既要不断增强自身的研发实力，做出真正的创新技术、产品，还要在第一时间进行扎实的布局专利，深刻认识到专利权的重要性以及中美专利制度的差别，这样才能在维权之际做到有备无患。
归根结底，围绕创新药的专利纠纷的本质是创新药物、技术和商业回报之间的博弈。这也就意味着，专利战不会有终点，所有的胜利都是短暂的休战期。
而只有掌握了底层技术和专利上的主动权，创新药企才有可能在出海之路上走得更远、更稳。对于国内创新药玩家来说，也是时候将专利布局进一步落地，变成一个个实际的战术，以应对可能到来的专利之战。
（本文原文来自氨基观察）